遗传性抗凝血酶缺陷症1例

作者 | 吴超利1;谢经丰2单位 | 桂林医学院附属医院:1检验科;2血管介入科前  言患者为17岁男性青年,因“咳嗽咳痰8天,咯血6天,右下肢肿痛2天”入院。影像学检查发现患者右下肢深静脉血栓(DVT)形成,实验室检查发现患者抗凝血酶(AT3)活性检测结果偏低,两次检测均<50%。根据患者1年前DVT病史,建议进一步完善遗传性抗凝血酶缺陷症家系调查。在患者及家属充分知情同意的情况下,抽取家系各成员静脉血标本进行实验室相关项目及抗凝血酶基因检测,发现患者及其母亲抗凝血酶基因SERPINC1的第7号外显子c.1312A>G突变,突变导致氨基酸序列第438号位精氨酸突变为甘氨酸(p.Arg438Gly),并且患者母亲抗凝血酶活性亦<50%,证实该例为一遗传性抗凝血酶缺陷症家系。案例经过先证者:男,17岁;主诉8天前无明显诱因下出现咳嗽咳痰 ,6天前无明显诱因下咳血,伴发热、胸痛、气促不适,活动后明显,遂至当地医院就诊,胸部CT检查示:肺炎、胸腔积液,予以抗感染等治疗后症状仍反复。2天前出现右下肢肿痛不适,以膝关节明显。行右下肢血管彩超提示:右侧股总静脉血栓(部分型),右侧股浅、腘、胫前、腓静脉血栓(完全型)。为进一步治疗,2021年10月25日于我院急诊就诊,急诊拟“右下肢深静脉血栓形成”收入我院血管介入科。体格检查:体温38.5℃,心率107次/min,呼吸20次/min,血压120/70mmHg,患者右下肢肌肉紧绷,肿胀明显,皮温稍高,有轻压痛,左下肢肌肉软,双足背动脉搏动可触及。测左小腿周径为38.5cm,左大腿周径为41.5cm,右小腿周径为40cm,右大腿周径为49cm,双小腿周径差为+1.5cm,双大腿周径差为+7.5cm。家族史:外祖父有脑梗病史,父母均无相关血栓病史。完善相关检查:肺动脉CT扫描(CTA)提示右肺动脉上叶后段、前段、中叶、下叶基底段、左肺上叶尖后段、下叶多发动脉不完全栓塞;两肺炎症。临床诊断:1.右下肢深静脉血栓形成2.肺栓塞3.两肺炎症。住院期间实验室检查AT3活性45.45%,HCY20.1μmol/L,余未见异常。案例分析临床角度患者为青少年男性,无明显诱因下出现右下肢深静脉血栓住院治疗,好转后出院,出院后口服利伐沙班抗凝治疗,定期门诊复查,无复发征象且常规抗凝时间足量后停药,停药后无明显诱因下短时间内再次发生右下肢深静脉血栓、肺栓塞,下肢血栓负荷重,且合并症状性肺栓塞,临床高度怀疑易栓症。易栓症可分为遗传性和获得性易栓症。结合患者否认既往有其他基础疾病病史、否认手术、外伤病史,否认自身免疫疾病病史、否认有特殊口服药物病史,父母无近亲结婚,基本排除获得性易栓症,患者多次检查提示抗凝血酶活性缺乏,考虑遗传性抗凝血酶缺乏,积极动员患者父母进行血液检查。检查结果显示患者母亲AT3活性偏低,临床初步判断患者为遗传性抗凝血酶缺陷症。在进一步的基因检测中,我们发现患者及患者母亲SERPINC1基因突变,进而诊断患者为遗传性抗凝血酶缺陷症。基因诊断为临床抗凝药物的选择、抗凝时限提供了精准依据。目前,患者口服利伐沙班治疗(20mgQD),定期门诊彩超复查,无血栓复发。检验角度患者入院后,完善相关实验室检查,结果显示血糖、肝肾功能、血脂正常,狼疮抗凝物、抗核抗体、抗磷脂抗体、抗β2糖蛋白抗体1阴性。实验室异常结果如下表1。表1 实验室异常结果以上异常结果中,AT3活性降低引起了我们的注意。查阅当天该项目室内质控在控,仪器状态正常,无仪器机械异常报警。复查AT3活性结果为44.10%。同时查阅患者前一次入院时的AT3结果为35.89%。什么原因导致的AT3活性降低?AT3活性降低与患者的临床表现有什么关联呢?1、AT3缺乏分为遗传性和获得性缺乏。获得性缺乏见于3种情况:①合成减少:肝脏是合成抗凝血酶的主要器官,因此重症肝炎、肝硬化、肝癌晚期、急性肝衰竭或营养不良时,抗凝血酶活性可降低;②丢失增多:肾脏疾病如肾病综合征时,AT3分子易从肾脏滤过,跟随尿液白蛋白流失,尿白蛋白排出量越大,AT3丢失越多;③消耗性减少:高龄状态和血栓性疾病时,凝血系统过度活化,AT3大量消耗,常见于弥散性血管内凝血、急性静脉血栓形成、恶性肿瘤、大手术、产后、口服避孕药等;④药物引发的减少:门冬酰胺酶、肝素、磺达肝癸钠等药物可因不同机制降低AT3活性。2、AT3是血液中主要的生理性抗凝物质,对凝血酶的灭活能力占所有抗凝蛋白的70-80%。在凝血瀑布学说(图1)中,AT3能够灭活带有丝氨酸蛋白酶活性的凝血因子如FⅡa、Ⅶa、Ⅸa、Ⅹa、Ⅺa、Ⅻa等,主要表现为抑制凝血酶活性。当肝素或其他类肝素物质结合到AT3的肝素结合位点时,AT3的构象发生变化,可使抗凝活性可增加1000倍以上。当AT3活性处于50-70%时,机体凝血-抗凝血平衡出现一定程度的失调,血液呈现为高凝状态,血栓风险增加。通过回答上述两个问题,我们结合患者病情,考虑到患者肝肾功能正常,并且患者血栓事件发生前数月已经停药治疗。因此,患者AT3活性降低的遗传性原因值得进一步探索。图1 血液凝固模式图  在与临床进行充分沟通后,我们动员患者及患者家属进行血液检查。家系各成员止凝血检测结果如下表2。根据患者母亲偏低的AT3活性,临床初步判断患者为遗传性抗凝血酶缺陷症。表2 家系成员止凝血结果在进一步的基因检测中,我们发现患者及患者母亲SERPINC1基因的第7号外显子c.1312A>G突变,突变导致氨基酸序列第438号位精氨酸突变为甘氨酸(p.Arg438Gly),见图2。而患者父亲则没有该突变,见图3。图3 患者父亲SERPINC1基因c.1312无突变随后,我们通过四个生物信息学工具Mutation
Taster、PolyPhen2、PROVEAN、SIFT在线预测分析c.1312A>G突变结果显示为“disease
causing”、“probably
damaging”、“deleterious”、“damaging”。证实该突变为为致病性突变。家系图谱如图4。图4 家系遗传图谱(为正常男性,为女性患者,为男性患者)由此,我们主动将上述结果与临床沟通,明确了患者的发病原因。临床积极告知患者有必要进行终生抗凝治疗,并定期门诊随访,彩超复查血管通畅与肺栓塞情况。目前,患者定期门诊复查,身体状况良好。知识拓展患者为17岁青年男性,两次因右下肢深静脉血栓形成入院,反复多次检测为AT活性缺陷,并最终诊断为遗传性AT缺陷症所致的易栓症。抗凝血酶(AT)也可称为抗凝血酶Ⅲ(AT3),研究人员在早期研究发现并命名了四种AT,分别是AT1、AT2、AT3、AT4,但目前仅发现AT3具有临床意义,通常用AT代替AT3[1]。易栓症可分为遗传性易栓症和获得性易栓症。遗传性易栓症的常见病因主要包括AT缺陷、蛋白C缺陷、蛋白S缺陷、FⅤLeiden突变及凝血酶原20210A突变[2]。在中国人群中,遗传性易栓症主要见于遗传性AT缺陷、蛋白C缺陷、蛋白S缺陷。而FⅤLeiden突变及凝血酶原20210A突变则是高加索人群常见的遗传性易栓缺陷。获得性易栓症则包括易栓疾病及易栓状态。具体分类见表3。表3 易栓症分类临床上,当实验室筛查AT活性降低(AT:A
<70%)时,针对发病年龄较轻(<50岁)、有明确VTE家族史、无诱因性VTE、复发性VTE、少见部位(如肠系膜静脉、肝、肾、脑静脉)VTE、复发性不良妊娠等情况,在排除获得性因素后,可考虑疑似遗传性抗凝血酶缺陷症[3, 4]。参考文献资料,我们整理遗传性AT缺陷症的诊断思路如下图5,便于快速筛选遗传性AT缺陷症患者。图5 遗传性AT缺陷症的诊断思路本例中,患者与其母亲携带相同突变位点,而其母亲却从未发生血栓事件。原因为何?遗传性AT缺陷症患者临床表现具有异质性,除了基因缺陷外,基因间的相互作用及一些获得性因素如长期制动、轻度高同型半胱氨酸血症、炎症所致的获得性凝血因子升高等都有可能诱发血栓的形成[5, 6]。案例总结从临床角度看,本例患者年纪轻轻却已发生两次血栓事件,临床较少见,有必要更进一步的易栓症实验室检测(如AT、蛋白C、蛋白S等)查找患病原因,为患者的预后提供可靠的理论支持。从检验角度看,AT3降低,在临床较为常见,但背后的原因分析却考虑不够。本例患者2020年已经在我院血管介入科手术机械取栓治疗,好转后带药出院。停药后短时间内血栓复发,实验室工作人员检查时发现AT3仍然较低,遂启动抗凝血酶缺陷的遗传性与获得性原因分析,在排除获得性原因后,主动积极与临床沟通,动员家系进行遗传性AT缺陷的筛查,终于找到患者病因所在,为患者预后预防治疗提供了精准医学数据支持,是一次学科间合作的成功案例。在血栓性疾病的病因诊断中,检验科医生可以通过生化、免疫、止凝血、基因等多项检验数据综合分析,为血栓性疾病的诊断提供确凿的实验室证据,也为医生在患者出院后的抗凝药物选择及用药周期判断中提供更为有价值的依据,真正为检验人走向临床、参与临床诊疗扮演重要角色。专家点评桂林医学院附属医院检验科主任医师任蕾遗传性AT缺陷症是一种罕见病,国内筛查发现的遗传性AT缺陷症家系不多。本案例从临床与检验角度出发,联合止凝血、生化、免疫、基因测序、分子生物学等多方面精准检查,完整、准确、详尽地叙述了遗传性AT缺陷症导致患者血栓发生的原因,为临床筛选遗传性抗凝血酶缺陷症提供了有价值的诊断思路。参考文献[1] Kottke-Marchant K, Duncan A. Antithrombin deficiency: issues in laboratory diagnosis[J]. Arch Pathol Lab Med. 2002;126(11):1326-36.[2] Hotoleanu C. Genetic Risk Factors in Venous Thromboembolism[J]. Adv Exp Med Biol. 2017;906:253-72.[3] Pabinger I, Thaler J. How I treat patients with hereditary antithrombin deficiency[J]. Blood. 2019;134(26):2346-53.[4] 丁秋兰,王学锋.遗传性易栓症的表型和基因诊断流程[J]. 2019;18(2).[5] 周荣富.抗凝血酶基因C2757T杂合突变致Ⅰ型遗传性抗凝血酶缺陷症[J]. 2005;85(23).[6] 杨啸,舒旷怡,陈洁,等.抗凝血酶基因2736T重复导致的I型遗传性抗凝血酶缺陷症的临床及基因分析[J]. 2020;37(11):1250-2.END (责任编辑:labwebx)

常见问题
  • 如何在体龙基因完成所需的检测项目 流程简述 :在线咨询 - 采样送检 - 付款检测 - 检测分析 - 报告结果
查看详情

相关内容

官方客服团队

为您解决烦忧 - 24小时在线 专业服务