重大进展，武汉大学李红良/折志刚/徐海波发现非酒精性脂肪性肝炎新的治疗靶标

非酒精性脂肪性肝炎（NASH）由于其发生率迅速增加但缺乏经过批准的药物来治疗，因此成为临床医学前所未有的挑战。 进一步阐明NASH的分子机制可能会潜在的药物靶标。 2020年4月7日，武汉大学李红良，折志刚及徐海波共同通讯在Cell Metabolism 在线发表题为“TNFAIP3 Interacting Protein 3 Overexpression Suppresses Nonalcoholic Steatohepatitis by Blocking TAK1 Activation”的研究论文，该研究确定了TNFAIP3相互作用蛋白3（TNIP3）作为一种新型的NASH抑制剂。 肝细胞特异性TNIP3转基因过表达会减弱小鼠两种饮食模型中的NASH。从机理上讲，TNIP3的这种抑制作用独立于其作为TNFAIP3抑制剂的常规作用。而是，TNIP3直接与TAK1相互作用，并通过E3连接酶TRIM8抑制TAK1在肝细胞中的泛素化和激活，以响应代谢应激。值得注意的是，腺病毒介导的TNIP3在肝脏中的表达基本上阻断了NASH在小鼠中的进程。这些结果表明，TNIP3可能是NASH有希望的治疗靶标。非酒精性脂肪肝疾病（NAFLD）已成为全球最常见的慢性肝病之一，影响了多达30％的成年人口和70％–80％的肥胖症和糖尿病患者。NAFLD涵盖了从单纯性脂肪变性到非酒精性脂肪性肝炎（NASH）的疾病谱，这种进行性病理使受试者处于肝硬化和肝细胞癌（HCC）的高风险中。 NAFLD是一种涉及复杂病理生理的异质性疾病，在各个患者中可能并不相同。目前，NASH的治疗选择非常有限，因为仍缺乏针对这种大流行性医学疾病的批准药物疗法。因此，需要进一步的研究来确定NASH发展和进程的关键分子调节剂，从而确定用于其治疗的有效治疗选择。TNFAIP3相互作用蛋白3（TNIP3）最初被确定为TNFAIP3结合蛋白和内毒素或炎症介质诱导的NF-κB活化的抑制剂。与TNFAIP3的相互作用能力以及由此产生的下游蛋白的去泛素化已被公认是TNIP3的主要分子功能。有趣的是，最近的研究表明，通过中断ASK1泛素化和过度激活，TNFAIP3可以作为重要的内源性NASH抑制剂。此外，TNIP3过表达部分保护了LPS / D-（+）-半乳糖胺诱导的急性肝衰竭和死亡率。因此，TNIP3是否以及如何调节NASH及其并发症在临床上具有重要意义。在这里，该研究发现小鼠NASH模型的肝脏中TNIP3表达明显下调。更重要的是，该研究在肝脏中检测到TNIP3的显著下调，并且其表达与人类NASH标记密切相关。在高脂和高胆固醇（HFHC）饮食以及高脂/高胆固醇加高果糖/蔗糖（HFF）饮食诱导的小鼠NASH模型中，肝细胞中TNIP3的消耗会加剧肝脂肪变性，炎症和纤维化。肝细胞过度表达有效地阻止了NASH的进展。该研究进一步发现，TNIP3与TGF-β激活的激酶1（TAK1）直接相互作用，并通过E3泛素连接酶TRIM8阻止了其泛素化，从而阻止了其活化，该功能独立于TNIP3与TNFAIP3的结合。这些发现揭示了NASH期间TAK1活性调控的新机制，并为更具体地治疗肝脂肪变性，炎症和纤维化提出了一种有希望的方法。参考消息：https://doi.org/10.1016/j.cmet.2020.03.007
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