重视糖化血红蛋白在糖尿病管理中的重要作用

国际糖尿病联盟（IDF）公布的统计数据显示，2007年全球糖尿病患病率为6.0%，患者人数已达2.46亿，预计到2025年全球糖尿病患者将达到3.8亿。我国糖尿病的形势同样严峻，近20年来，随着我国经济迅速发展，生活水平提高引起膳食结构和生活方式改变，加上社会逐步进入老龄化等原因，我国糖尿病患病率显著升高。据估计，目前我国糖尿病患者已超过4000万人。糖尿病不仅直接威胁患者健康，致全身众多重要器官损毁，严重影响患者生活质量及寿命，还大大增加保健开支，给社会和个人造成沉重的经济负担。因此，加强糖尿病管理，改善患者血糖控制，减少并发症发生等对降低疾病负担和经济负担显得至关重要。
 
一、糖尿病管理中常用的血糖监测指标
 
    血糖监测是糖尿病管理的基石，监测结果用于评价饮食、运动及药物治疗的效果并调整治疗，以尽可能达到最好的血糖控制。检测技术的进步和证据积累使监测指标和目标不断发生变化。鉴于阴性尿糖结果不能区分低血糖、正常血糖或轻中度的高血糖，在预防低血糖和高血糖方面价值有限，且不够准确，目前大医院已不再用尿糖结果反映糖尿病患者血糖变化，代之以多次快速毛细血管血糖测定。快速血糖测定是医师和糖尿病患者监测血糖和指导治疗方案调整的主要手段，临床上常通过监测三餐前、后及晚睡前这些时间点的血糖值来了解血糖控制情况。由于血糖具有波动性和瞬间性特点［2］ 
，易受饮食、药物、运动及应激等影响而波动，即时血糖检测只能提供某个特定时间点的糖尿病控制情况，反映即刻血糖水平。而反映过去1~3周平均血糖水平的糖化血清蛋白（GSP）和2~3周平均血糖水平的糖化血清白蛋白（GSA）则是评价糖尿病短期和中期血糖控制水平的良好指标。而从研究者认识到糖化血红蛋白（HbA1c）与糖尿病存在相关性以来 
，有关HbA1c的临床研究不断开展，不仅证实了HbA1c是对过去数月平均血糖水平的反映，且其临床意义也随着多个大型临床试验将HbA1c水平与糖尿病并发症发生的风险联系起来而变得更重要。目前世界上，无论是国际性的指南还是各国的指南都将HbA1c作为评价血糖控制的金指标。
 
二、循证医学赋予了HbA1c在糖尿病管理中的重要地位
 
    1.HbA1c是反映糖尿病患者血糖长期控制水平的金标准：两大里程碑式的糖尿病临床研究——美国1型糖尿病控制及并发症试验（DCCT）和英国2型糖尿病控制与并发症关系研究（UKPDS）均将HbA1c作为糖尿病血糖控制的一个重要评价指标，且都充分肯定了强化血糖控制在预防血管并发症发生发展中的重要作用。在过去的20年中，这两个临床试验所建立的糖尿病并发症发生风险与HbA1c水平间相关关系的临床证据一直是临床医师和糖尿病患者控制血糖的重要临床指标。在第59届美国糖尿病学会（ADA）年会上，ADA将HbA1c监测的重大影响与胰岛素问世相提并论，将HbA1c作为血糖控制的金标准。最新公布的ADA 2010糖尿病诊疗指南推荐：（1）对达到治疗目标（以及血糖控制稳定）的患者每年应至少进行2次HbA1c检测；（2）对治疗有改变或未达到血糖控制目标的患者应每季度进行1次HbA1c检测；（3）考虑到及时作出改变治疗决定的需要，可采用HbA1c即时检测。这意味着所有糖尿病患者均应常规检测HbA1c，不仅用于疾病初始评估，还应作为后续管理不可分割的一部分。
 
    在美国临床内分泌医师协会（AACE）、ADA、欧洲糖尿病学会（EASD）、IDF、世界卫生组织（WHO）等各大糖尿病联盟和组织以及我国制定的糖尿病管理指南中，HbA1c都是起始和改变治疗的最重要的参考指标，且有明确的治疗目标。中国糖尿病指南［8］指出HbA1c是血糖控制的主要指标，在不发生低血糖的情况下，应使HbA1c水平尽可能接近正常水平，并将HbA1c的控制目标定为＜6.5%。ADA 2010糖尿病诊疗指南对成人推荐的目标分别为：（1）针对微血管疾病预防，一般非妊娠成人的HbA1c目标为<7%；（2）在有更多的证据之前，常规<7%的目标对很多成人大血管风险的降低是合理的；（3）对某些患者个体，可能包括糖尿病病程短、预期寿命长以及无明显心血管疾病的患者，若能在无显著低血糖或其他治疗不良反应的情况下达标，则将其HbA1c目标定在较常规<7%更低的水平可能是合理的；（4）对有严重低血糖病史、预期寿命有限、晚期微血管或大血管并发症、多种合并症，以及虽然进行糖尿病自我管理教育、足够的血糖监测和包括胰岛素在内的多种降糖药物有效剂量治疗仍难以达到常规目标的糖尿病长病程患者，可较常规<7%的目标适当放宽。       2.HbA1c是预测糖尿病并发症的重要风险因素:除作为糖尿病长期血糖控制的重要指标外，不断有循证医学证据证实HbA1c与糖尿病并发症密切相关。DCCT研究通过对1441例1型糖尿病患者平均6.5年的随访发现，随着HbA1c的升高，视网膜病变、肾脏病变、神经病变和微量白蛋白尿等各种微血管病变的发生风险均增加；HbA1c是视网膜病变发展的主要预测因素，随HbA1c下降，两组人群视网膜病变发生发展的风险均下降；强化治疗组（HbA1c 7.3%）较常规治疗组（9.1%）糖尿病视网膜病变、蛋白尿、神经病变分别下降了76%、54%和60%。而以3867例2型糖尿病患者为研究对象的UKPDS研究亦显示，经年龄、性别、种族、糖尿病病程校正后的微血管病变终点每千人-年发生率随平均HbA1c水平升高而升高；强化治疗组（7.0%）较常规治疗组（7.9%）糖尿病微血管并发症风险降低25%。       在糖尿病大血管并发症方面，Selvin等对13项人群研究进行荟萃分析发现，对1型糖尿病患者，HbA1c水平每升高1%，发生冠心病的总相对风险增加15%，外周动脉疾病相对风险增加32%；而对2型糖尿病患者，HbA1c水平每增高1%，冠心病总相对危险增加18%，卒中相对风险增加17%，外周动脉疾病相对风险增加28%。Khaw等进行的EPIC-Norfolk(the European Prospective Investigation into Cancer Study-Norfolk Cohort)分析亦证实了HbA1c与心血管疾病以及全因死亡率之间的相关性，且即使在非糖尿病患者中，HbA1c也与冠状动脉疾病和颈动脉内膜增厚的发生率相关。最新发表的NWAHS (the North West Adelaide Health Study) 研究也显示，在非糖尿病患者中冠心病发生风险随HbA1c水平升高（从≤5.0%至≥5.7%）而升高。目前有证据提示有效控制HbA1c 可能与糖尿病患者大血管病变发生的风险下降相关。如DCCT研究显示，强化治疗组大血管事件较常规治疗组有减少的趋势 ；随后的糖尿病干预及并发症流行病学研究(EDIC研究)对DCCT研究中96%的患者继续随访，建议对所有患者均采用强化治疗方案，平均随访17年发现，强化治疗组心血管事件风险较常规治疗组减少42%（P=0.02），而非致死性心肌梗死、卒中或心血管疾病死亡的相对风险降低57%。而UKPDS研究显示，若将HbA1c＜6%的危险比值（HR）定义为1，则HbA1c每降低1%，2型糖尿病患者任一糖尿病相关终点事件的发生风险降低21%，糖尿病相关死亡风险降低21%，全因死亡风险降低14%，心肌梗死风险降低14%，卒中风险降低12%，外周血管病变导致的截肢或死亡风险降低43%。   三、医师和患者对HbA1c的了解程度影响糖尿病控制效果       临床医师对患者HbA1c水平的了解与否可影响糖尿病的控制效果。在《新英格兰医学杂志》发表的1项研究中 ，240例糖尿病患者被分为2组，每3个月检测1次HbA1c，其中一组医师不了解患者HbA1c值（A组），而另一组医师了解患者HbA1c值（B组）。1年后，B组患者的HbA1c从10.1％下降至9.5％，且HbA1c>10％的患者比例从46%下降至30%；而A组患者的HbA1c值控制水平无变化，且HbA1c>10%的患者比例从45%上升至50%，两组间HbA1c降低差异具有统计学意义（P<0.005），提示医师了解患者的HbA1c情况可提高对患者糖尿病的控制效果。       最近1项英国学者开展的问卷调查研究显示患者对HbA1c的理解同样影响其糖尿病控制效果 。该调查的受试者中仅26.5%被分类为对其HbA1c有良好理解，即报告曾经检测过HbA1c，知道其结果的含义，能够给出准确定义并能正确提供其最近一次HbA1c检测结果（相差0.5%以内）。其分析结果提示，患者对HbA1c的理解水平是HbA1c水平的显著预测因子，且与糖尿病管理以及自我保健和自我效能的特定方面有关。即对HbA1c理解良好的患者很可能在与饮食策略相关的自我保健以及运动和自我血糖监测的自我效能上表现更好，并由此获得更好的血糖控制。   四、餐后血糖及血糖波动在评价糖尿病血糖控制方案中的作用       餐后血糖作为整体血糖控制的组成部分近年来引起了人们的颇多关注。纳入10项前瞻性欧洲队列研究的荟萃分析——欧洲协作分析（DECODE研究）显示，心血管死亡风险与餐后高血糖具有线性相关关系；随后DECODA研究在亚洲人群中证实全因死亡和心血管死亡风险增加主要与餐后高血糖相关。Framingham后代研究亦发现，餐后2 h血糖与心血管事件风险增加相关，且独立于传统心血管危险因素、空腹血糖或HbA1c 。虽然上述研究显示餐后血糖是预测糖尿病大血管并发症和死亡的独立危险因素，但在进行糖尿病的血糖控制方面，尚缺乏以餐后血糖为主要目标较以HbA1c为主要目标收益更多的循证医学证据，而且餐后血糖检查在日常糖尿病管理中很难实施，因此，在尚未获得餐后血糖在糖尿病管理中具有独特价值的证据前，不建议将其作为HbA1c之外的评价治疗方案有效性的临床指标。       除慢性高血糖外，人们对血糖波动对并发症发生和发展影响的认识也随着研究进展不断深入。血糖波动可通过增加自由基导致氧化应激，并促进多种细胞因子（如肿瘤坏死因子-α、白细胞介素-6）、生长因子和黏附分子的表达，诱导内皮细胞凋亡，致使内皮损伤。但对DCCT研究数据的分析显示，血糖波动对视网膜病变、肾病以及外周和自主神经病变的发生或发展并无影响，不支持血糖波动对并发症发生风险有额外的预测作用。且迄今为止尚无以血糖波动为主要目标进行干预较以HbA1c为主要目标干预临床收益更多的循证医学证据。因此，血糖波动也和餐后血糖一样不能成为评价治疗方案有效性的临床指标。从现有循证医学证据上来讲，HbA1c在血糖管理中的作用尚不能被其他指标所代替或超越。   虽然HbA1c在糖尿病管理中的作用和地位已经得到各权威指南的认可和推荐，是评价糖尿病治疗效果和是否改变治疗方案的重要依据，但在目前的临床实践中，医师和患者对HbA1c的认识和重视程度都还不够，而这会在一定程度上影响糖尿病管理的效果以及患者的预后，因此亟待加强在医务人员和糖尿病患者中对HbA1c相关知识的宣传教育，增进医患双方对HbA1c内涵的充分理解和足够重视，并在临床工作中主动使用HbA1c来管理糖尿病。 （责任编辑：xgh）