铜绿假单胞菌感染的皮肤表现

李姝 | 河南省沁阳市人民医院前  言铜绿假单胞菌是一种发病率和死亡率相当高的机会性病原体，尤其是在易感宿主中，皮肤表现很常见，要么代表局部感染，要么代表血流感染后继发皮肤感染。随着各种易患疾病的患者人数不断增加，我们回顾最近发表的有关铜绿假单胞菌的流行病学、危险因素和皮肤表现诊断的证据。绿甲综合征、脚趾间感染、热浴缸毛囊炎、手足热感染和外耳炎是最常见的皮肤感染。局部治疗是基础，免疫力正常的宿主预后良好。坏疽性脓疮和铜绿假单胞菌皮下结节通常与血流感染相关，主要发生于免疫功能低下的宿主。坏死性皮肤和软组织感染发生在糖尿病、酒精依赖症和免疫抑制的患者;治疗需要一个多学科的团队与外科方法。烧伤感染具有挑战性，需要专门的团队。坏疽性脓肿、NSSTIs和烧伤伤口感染有显著发病率和死亡率，全身抗生素是治疗的一个组成部分。铜绿假单胞菌是一种革兰氏阴性杆菌，广泛分布于不同的环境，包括水、土壤、植物和动物，并多出现在与人类活动相关的地点。尽管它是人类的机会性病原体，但它依然有较高的发病率和死亡率。铜绿假单胞菌具有丰富的毒力因子，能够在浮游生物、生物膜和细胞内之间转移，这使得它能够逃避免疫系统和抗生素。此外，它具有一系列显著的内在和获得的抗生素耐药性机制，包括减少外膜的渗透性，外排泵，靶向修饰和抗微生物修饰酶。铜绿假单胞菌在社区和医疗机构引起多种感染，后者通常由多重耐药性和广泛耐药菌株引起。铜绿假单胞菌感染的范围很广，从急性到慢性，从轻微到危及生命，特别是在住院和免疫力正常的人。这些感染可能与人体几乎每个部位有关，包括皮肤。铜绿假单胞菌感染的皮肤表现为皮肤感染或继发于菌血症,多数病例具有独特的临床特征。本文就铜绿假单胞菌感染的流行病学、危险因素及临床表现等方面的最新研究进展作一综述。由于直接接触微生物而引起的铜绿假单胞菌皮肤感染通常发生于高湿度的环境，一般预后良好。相反，菌血症后的铜绿假单胞菌皮肤感染通常发生在免疫功能低下的宿主中，是一种严重的、往往危及生命的疾病。事实上，在大多数类型的铜绿假单胞皮肤感染中，缺乏治疗指南。01绿甲综合征(GNS)表现为典型的甲板变为绿色、慢性甲沟炎和甲床剥离三种症状，通常只涉及1~2个指甲。指甲板的绿色变色是由于铜绿假单胞菌分泌绿脓素和铜绿假单胞菌铁载体，从蓝绿色到绿褐色或绿黄色。受影响的指甲通常是没有疼痛，但邻近的皮肤可能红斑或疼痛。GNS的诱发因素包括频繁或长时间接触水，过度使用肥皂和洗涤剂，指甲创伤和潜在的指甲疾病，如银屑病或甲真菌病。人工指甲可能导致发病和延迟诊断。典型的临床和皮肤特征可以作出GNS的诊断。实验室检测，包括革兰氏染色或培养，组织病理学和聚合酶链反应，可以用于确诊复杂的病例。鉴别诊断包括甲真菌病、甲下血肿、甲下黑色素瘤和暴露于含铜绿假单胞菌铁载体或绿脓菌素的溶液。治疗包括停止诱发因素，应用2%的次氯酸钠溶液或醋酸浸泡，去除指甲的甲溶解部分，以及局部抗菌药物。在最近的一项回顾性研究中，完成3个月0.3%庆大霉素外用溶液治疗的参与者都完全消除了感染。然而，在复杂的病例中，可能需要全身抗生素治疗，而切除整个指甲是最后的治疗选择。必须强调的是，感染预防和控制在GNS中非常重要，在护理患者或免疫功能低下的患者时，就像在铜绿假单胞医院暴发的文献中有报道，指甲的感染可以在住院患者之间传播。02脚趾间感染革兰氏阴性细菌趾间感染(GNBTWI)是由革兰氏阴性细菌引起的脚趾间感染。由于缺乏流行病学数据，无法就其发病率得出结论，尽管它是一种常见疾病。迄今为止，铜绿假单胞菌是最常见的病原体，通常是多种微生物菌群的一部分。这可能是由于之前的皮肤真菌感染，它产生抗菌物质，改变正常皮肤菌群的组成，导致条件致病菌的增殖，如铜绿假单胞菌。其他易感因素包括湿度、长时间不穿露趾鞋的脚、多汗症、湿疹和自行使用局部抗菌药物或类固醇，而男性明显占主导地位，可能是由于职业或其他原因穿着不露脚趾的鞋。GNBTWI通常表现为疼痛、水肿、糜烂、浸渍、恶臭性渗出、瘙痒，严重时表现为功能障碍。在最近的两个群体中，一半或更多的患者发现双侧局限性病变，并发蜂窝织炎的患者不到25%。GNTWI的诊断并不仅基于临床特征，需要细菌和真菌染色和培养。鉴别诊断包括革兰氏阳性和真菌感染双重感染(可能同时存在)、湿疹性皮炎和难治性恶性肿瘤。相当一部分GNBTWI患者需要住院治疗。培养和药敏试验对于指导局部和/或系统的抗菌治疗是必要的，然而在某些情况下，浸渍部位药进行清创。必须强调的是，应查明和处理可能的易感因素，以避免复发。03热浴盆毛囊炎热浴盆毛囊炎是一种休闲性皮肤感染，通常与使用热浴盆、漩涡池和游泳池有关，由于没有统一的卫生措施而被铜绿假单胞菌污染。它是指皮肤上毛囊上部的感染，主要是因为身上的毛巾或泳袍潮湿不透气。几个因素可能是热浴盆毛囊炎诱因，包括女性、皮肤菌群的变化、暴露的时间长短和皮肤外伤。暴露后8-48小时内突然出现大量水肿、红斑性丘疹和脓疱，通常伴有疼痛和皮疹，1或2周内自然消退，通常不需要抗生素治疗。然而，免疫缺陷患者有皮肤和全身疾病进展的风险，抗生素可能是必要的。还可以教育这些人群避免在卫生条件差的娱乐设施中玩耍。04手足热综合征这种独特的特征是，在脚底有急性起病的红斑和非常疼痛的红色结节，很少在掌心出现。在水中玩耍与铜绿假单胞菌污染表面接触后，脚底和手掌就感染了，它主要影响儿童，可能是因为他们的鞋底和手掌上的表皮比成年人更薄。诊断依据病史和临床表现。鉴别诊断包括特发性手掌汗腺炎，化疗相关的手足综合征和肠道病毒皮肤病变。这种疾病对健康的个体是自限制的，症状和体征在7- 14天内完全缓解。轻症患者只需对症治疗，无需使用抗生素。尽管如此，在严重的病例和免疫缺陷患者中，谨慎使用局部或全身的抗铜绿假单抗药物。05耳部感染由铜绿假单胞引起的耳皮肤感染从良性到危及生命，包括急性外耳炎(游泳性耳炎)、恶性耳炎(坏死性耳炎)和软骨膜炎。（1）急性外耳炎铜绿假单胞菌是儿童和成人急性外耳炎的主要病原菌。最近在英国进行的一项研究发现，铜绿假单胞菌急性外耳炎有季节性变化，在年8月达到高峰。临床表现包括耳痛、红斑和瘙痒，而发烧可能发生在儿童或复杂的病例。耳道也可出现水肿、脓性分泌物和大量碎屑。分泌物的气味和颜色没有诊断价值，诊断是根据病史和临床特征，而培养是耐药或复发的病例才需要。单纯急性耳炎的治疗包括耳道清洁、疼痛和炎症控制，外用类固醇和外用抗菌药物，如氨基糖苷类、喹诺酮类或多粘菌素。（2）恶性外耳道炎恶性外耳炎(MOE)是一种侵袭性、危及生命的外耳道感染，累及基底，并可进一步扩散至颅内结构。铜绿假单胞菌是MOE最常见的病原，其次是金黄色葡萄球菌、链球菌和真菌。高龄、糖尿病和免疫抑制是MOE的主要危险因素。在早期，MOE表现类似急性外耳炎，严重者，特别是夜间，耳部疼痛、脓性分泌物、颞下颌关节疼痛或功能障碍、发热、头痛及累及下颅神经者。临床表现包括耳道肿胀和压痛，而肉芽组织或暴露的骨头可能存在于其底部。在开始使用抗菌药物前进行分泌物和组织培养对于诊断评估和确定治疗方案非常重要。MRI能够快速和准确的诊断评估，然而MRI首选用于检测软组织改变和颅内并发症。大多数MOE患者需要住院进行初步治疗。抗菌治疗必须根据具体情况而制定，实际情况应根据培养和药敏数据。经验抗菌药物覆盖必须考虑铜绿假单胞的耐药率和其他致病菌(主要是金黄色葡萄球菌或真菌)的可能性。坏死组织清创是必要的，而对效果不好或复杂的病例，必须手术干预。（3）软骨膜炎软骨膜炎是一种相对少见的耳廓炎症，主要由感染引起。其特征是耳廓肿胀、发红和疼痛，可见脓肿。铜绿假单胞菌是化脓性(脓肿性)软骨膜炎的主要病原菌，而在非脓肿性软骨膜炎中，金黄色葡萄球菌更为常见，其次是铜绿假单胞菌。易感因素包括外伤、穿孔、烧伤、手术、带状疱疹感染和昆虫咬伤。如果不及时适当的治疗，软骨膜炎可导致软骨坏死和永久性耳畸形06坏死性脓疮坏疽性斑疹是一种坏死性皮肤病变，最常见是铜绿假单胞菌感染相关。坏死性脓疮最常见的病因是病原体从胃肠道、呼吸道、泌尿道甚至皮肤通过血源传播，但也可直接皮肤感染而不入血。通常，铜绿假单胞或其他病原体的血行播散可导致多发性病变，而不伴有菌血症的皮肤感染。假性坏疽性脓肿可发生在任何年龄段，通常见于免疫功能低下的患者，并有相当高的死亡率。坏疽性斑疹最初表现为无痛感的红斑或紫癜，演变为丘疹，并迅速发展为水疱、大疱或脓疱。中央部分坏死，中间形成灰黑色焦痂，然后红斑晕和/或溃疡边缘所包围(图1)。病变在数小时内成熟，不同的发展阶段可以存在多个病变中。这些病变可在皮肤和粘膜上发现，但臀、肛门和生殖器区域以及四肢更常见。图1由铜绿假单胞菌引起的坏疽性脓肿，霍奇金淋巴瘤挽救性治疗引起的中性粒细胞减少的发热患者具有上述临床特征的皮肤病变，在适当的临床背景下，应考虑坏疽性皮炎的可能性。早期、准确的诊断对患者的治疗和预后至关重要，应立即进行拭子和血液培养，并从溃疡边缘进行皮肤穿刺活检，进行培养和组织病理学检查。培养物没有生长或罕见病原体的生长并不排除坏疽性皮炎的诊断，新的诊断平台可能是有用的。组织病理学通常表现为坏死性血管炎和血管血栓形成，小血管中、外膜可见革兰氏阴性菌。在治疗方面，初始经验性治疗应考虑到患者的临床状况、培养结果、抗生素使用情况和铜绿假单胞的局部耐药率。在培养和药敏结果出来之前，联合使用两种抗假单胞抗生素对于重症或免疫缺陷患者的经验性治疗是合理的。手术干预通常是不合理的，虽然手术切除脓肿或广泛的坏疽病灶可能是必要的。07皮下结节在文献中，皮下结节很少报道为热手足综合征之外的假单胞菌感染，两者在流行病学，临床表现和处理方面是不同的。在这些罕见的病例中，大多数患者免疫功能良好，皮下结节与铜绿假单胞菌血症同时发生。然而，在没有菌血症的情况下，与铜绿假单胞感染相关的皮下结节也在免疫状态正常的患者中报道。这些单发或多发硬化病变呈红斑、发热、疼痛或无痛(图2)。当菌血症同时存在时，通常会出现发热和全身症状。皮下结节的治疗与坏疽性皮炎相似。图2因急性髓性白血病而接受异基因骨髓移植的患者右小腿因铜绿假单胞菌引起的皮下红斑结节08坏死性皮肤和软组织感染铜绿假单菌引起皮肤和软组织的坏死是非常罕见的，死亡率为30%。铜绿假单胞引起的NSSTIs通常发生在酗酒者、糖尿病患者和其他免疫功能低下的患者中，社区或医院均可出现。影响死亡率的最关键因素是诊断和治疗的时间。在大多数病例中，并没有明显的临床特征来区分铜绿假单胞菌引起的NSSTI和NSSTI。典型的表现包括坏死区域的皮疹、可见皮疹以外的水肿(图3)和与身体症状不成比例的疼痛，而通常存在发热和全身毒性。不管致病微生物是什么，NSSTI的成功治疗需要高度的临床怀疑指标和多学科的方法，包括外科医生、传染病专家、放射学家、微生物学家，还包括重症监护医生。在确诊或疑似病例中，及时的外科干预至关重要，而重症或高危患者的经验性抗菌治疗必须包括抗假单胞菌药物。图3 糖尿病和周围血管疾病患者铜绿假单胞菌所致的微生物坏死性皮肤和软组织感染铜绿假单胞是住院烧伤患者伤口感染的主要原因，从受感染的烧伤伤口分离出的最主要革兰氏阴性微生物，而最近的一些研究发现它是所有烧伤伤口细菌分离物中最常见的。值得注意的是，在烧伤患者住院的第一周内，铜绿假单胞菌很少分离到，但此后，铜绿假单胞菌分离率明显增加。烧伤伤口感染的诊断是具有挑战性的。在愈合过程中，感染必须与非感染的烧伤创面病变及其愈合过程中的变化相鉴别。周围皮肤出现红斑和硬结，烧伤边缘紫罗兰色，创面气味和深度改变，焦痂分离和焦痂下组织出血提示感染。部分厚度损伤转化为全厚度损伤、周围健康皮肤组织坏死和活体皮肤移植缺损与烧伤伤口感染的诊断有更好的相关性。在铜绿假单胞菌感染的情况下，特征包括伤口的黄绿色和未受影响的坏疽性皮损，但前者可能仅仅代表定植。通常会出现全身症状和体征，特别是当感染扩散到血流时，但它需要与机体对热损伤的炎症反应进行区分。活检和组织病理学培养有助于烧伤创面感染的诊断，浓度大于105微生物支持诊断。在组织病理学上，微生物存在于正常组织中，是侵入性烧伤感染的一种可能。对结果的解释必须与临床表现相联系。处理方法取决于烧伤感染的严重程度，包括烧伤创面护理、早期烧伤创面清创或切除及覆盖铜绿假单胞菌的局部或全身抗菌治疗。然而，更有效的方法是预防烧伤创面感染的发生，通过严格执行感染防控措施。结  论铜绿假单胞菌皮肤感染在社区和医疗机构中仍然常见。铜绿假单胞菌皮肤感染的高危人群包括那些经常或长期暴露在水环境中的人、糖尿病患者和免疫功能低下的患者，某些皮肤表现通常与铜绿假单胞菌感染有关。此外，特殊类型的铜绿假单胞皮肤感染，如坏疽性脓肿、NSSTIs和烧伤伤口感染，与相当高的发病率和死亡率相关。对于严重或难治性病例，应寻求微生物学证据和药敏试验。目前对铜绿假单胞菌皮肤感染的治疗选择包括中止诱发因素，预防传播，立即开始局部和/或全身抗菌药物治疗，以及在需要时进行早期手术干预。参考文献：[1]SpernovasilisN et al.Skinmanifestations of Pseudomonas aeruginosa infections.CurrOpin Infect Dis2021Apr 1;34(2):72-79. doi:10.1097/QCO.0000000000000717END
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