在一项新的研究中，来自美国麻省总医院的研究人员发现结缔组织的过度生长（也称为纤维化）可能阻碍免疫疗法对转移性乳腺癌的有效性。他们还发现作为一种被批准在治疗淋巴瘤和多发性骨髓瘤患者中动员血液系统干细胞的药物，普乐沙福（plerixafor）能够降低原发性乳腺瘤和转移性乳腺瘤中的纤维化，并改善小鼠模型对免疫疗法的反应。相关研究结果于2019年1月30日在线发表在PNAS期刊上，论文标题为“Blocking CXCR4 alleviates desmoplasia, increases T-lymphocyte infiltration, and improves immunotherapy in metastatic breast cancer”。论文通讯作者为领导麻省总医院放射肿瘤学系肿瘤生物学实验室的Rakesh Jain博士。
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论文第一作者、麻省总医院放射肿瘤学系肿瘤生物学实验室博士后研究员Ivy Chen博士说，“提高转移性乳腺癌患者的生存率仍然是一项重大挑战；尽管增强免疫系统抵抗癌症能力的免疫疗法已展现出一些前景，但是它仍然不能有效地治疗转移性乳腺癌。尽管纤维化已在原发性乳腺瘤中得到广泛研究，但人们对纤维化水平及其在转移性病灶中免疫抑制中的作用知之甚少。”
Jain团队的研究重点一直是了解肿瘤的物理特征如何阻碍癌症治疗的有效性。许多治疗抵抗性肿瘤被称为增生性肿瘤，其特征在于结缔组织的过度生长，从而阻断或甚至排斥杀死癌症的T细胞进入肿瘤中，并抑制传统抗癌疗法的有效性。对其他类型癌症的研究已确定了已知调节免疫细胞的CXCL12/CXCR4信号通路在抵抗免疫疗法中的作用。
在对转移性乳腺癌中这种潜在重要信号通路的研究中，Jain团队取得了以下发现：
（1）在利用癌症基因组图谱（The Cancer Genome Atlas）数据库进行的分析鉴定出CXCL12/CXCR4信号通路在排斥来自人乳腺癌的抗癌CD8 T细胞中的作用；
（2）对来自相同患者的原发性乳腺瘤和转移性乳腺瘤的匹配活组织检查结果揭示出在所有的乳腺癌亚型中，CXCR4表达与高水平的结缔组织形成和免疫抑制蛋白的表达相关；
（3）使用转移性乳腺癌小鼠模型开展的实验显示抑制CXCR4的普乐沙福减少结缔组织形成，并且降低促纤维化基因和免疫抑制基因的表达；
（4）在小鼠模型中沉默CXCR4基因揭示这些免疫抑制作用依赖于成纤维细胞—产生纤维化并促进免疫抑制的细胞—中的CXCR4信号通路；
（5）CXCR4抑制改善了T细胞浸润到乳腺癌转移瘤（breast cancer metastases）中，并减少了肺部中自发性肿瘤转移的形成，其中肺部是转移性乳腺癌最常见的转移部位之一。
（6）CXCR4阻断让三种小鼠模型对免疫检查点阻断剂敏感，其中作为一种免疫疗法，免疫检查点阻断剂已引发许多恶性肿瘤治疗变革，但对乳腺癌并非如此。
总体而言，这项研究首次证实原发性乳腺瘤和转移性乳腺瘤是高度纤维化的，并且鉴定了原发性乳腺癌和转移性乳腺癌中的CXCR4表达、纤维化和免疫抑制之间存在的相关性。值得注意的是，它表明CXCR4抑制可以增强免疫疗法在治疗转移性乳腺癌中的疗效。
Jain说，“我们的研究结果表明纤维化靶向药物，比如普乐沙福，可能有益于患有晚期转移性乳腺癌的患者。最重要的是，鉴于并非所有转移性乳腺癌都对免疫疗法有反应，因此CXCR4抑制可以通过减少纤维化和免疫抑制来改善对这些疗法的反应。我们的研究结果为在临床试验中测试联合使用导致免疫抑制的普乐沙福和免疫检查点阻断治疗转移性乳腺癌患者的疗效提供了必要的数据和理由。”
论文共同作者、麻省理工学院科赫研究所教授Robert Langer博士补充道，“仅在美国每年就有超过4万名女性死于乳腺癌，这项研究为这些患者提供了一种快速可临床转化的策略和潜在的希望。”
参考资料：
Ivy X. Chen el al. Blocking CXCR4 alleviates desmoplasia, increases T-lymphocyte infiltration, and improves immunotherapy in metastatic breast cancer. PNAS, 2019, doi:10.1073/pnas.1815515116.
（责任编辑：sgx）
