来自中科院生物物理研究所的研究人员获得了DNA三维结构及功能执行方面的重要进展：解析DNA拓扑异构酶核心结构揭示DNA穿链新机制，这一研究成果公布在Nucleic Acid Res上，并被Faculty of 1000 Biology（2010）收录，并进行了推荐和点评。
这项研究由生物物理研究所王大成课题组与毕利军课题组合作完成，王大成研究员2005年当选为中国科学院院士，主要研究领域为结构生物学，主要从事蛋白质的结构、功能与分子改造（蛋白质工程）研究。
与有机体中多肽链折叠成蛋白质时常会出错相类似，DNA在细胞中重组、转录、复制、修复过程中也会发生错误，形成具有反常拓扑结构的“毒性”分子。如果不能纠正，细胞的正常功能会受到严重干扰，并可能导致死亡。因此，对其功能机制的研究是一个关系着有机体正常生存的一个重要科学课题。此前，对于DNA 链如何穿越到达待校正DNA这一基本的拓扑结构功能的动态过程的了解处于空白状态，该项研究结果为解惑此问题建立了新的结构基础，获得了新发现，提出了新认识，从而具有重要的基础理论意义。同时，由于Gyrase B’对病原菌的生存至关重要，其精细结构对提供研发广谱的相关药物，特别是抗生素的靶标，具有应用前景。
由于DNA的双链结构，其结构的错误类型和校正方式要比多肽链复杂许多。在包括各种病原菌在内的原核生物中，负责对DNA错位双链结构校正的是一类称为拓扑异构酶（Gyrase）的蛋白质分子，它是由三个基本部分构成的复杂分子机器，其核心是包含酶分子活性中心的部分，称为Gyrase B’。显然，这是保证细胞生存的基本蛋白质分子。Gyrase B’接受由酶分子N端通过ATP酶传递来的校正DNA链（T-segment），并需保证以正确的方位和取向输运到位于分子Ｃ端需要校正的拓扑错位DNA链（G-segment），最后完成DNA 的拓扑结构校正。DNA Gyrase B’发现已有30年历史，但此前对它的三维结构及如何完成功能作用的机制始终处于未知状态。
生物物理所王大成课题组与毕利军课题组合作，在2.8埃分辨率解析了结核杆菌DNA Gyrase B’的三维结构并揭示其作用机制，这是原核生物的第一个Gyrase B’结构。研究发现，Gyrase B’分子一个螃蟹状的新型二聚结构，深度的综合性结构分析结合一系列分子生物学突变实验揭示，该蟹状结构的“钳子”和“壳体”可在特定条件下发生“开合”运动。
在这一过程中，Gyrase B’分子调控、限定DNA链的正确方位和取向，以正常输运穿链DNA（T-segment）。同时发现，在DNA链与闭合的通道（“壳体”）间存在集中的负电荷，它们相互作用产生高能位，推动“通道”打开，如水闸导航船只过闸门一样。由此显示，在DNA拓扑异构酶分子机器中装载和输运DNA穿链采取一种特殊的“水闸模式”。由于Gyrase B’结构及其与功能关系的解析，使其有可能构建DNA拓扑异构酶Gyrase完整的分子机制，同时“水闸”模式的提出首次揭示DNA穿链可以通过Gyrase B’“导航”传递实现DNA拓扑结构校正的可能结构机理。
“Faculty of 1000 Biology”创办于2002年1月，是一种在线科研评价系统，其推荐原则立足于论文本身的科学意义而非发表在什么杂志上。该系统根据全球2300多名资深科学家的意见，提供对近期发表的生物科学论文的快速评论，目的是帮助广大科研人员遴选和发现有价值的研究工作。
作者简介：
王大成院士
简历：
1963年毕业于中国科学技术大学，后分配至中国科学院生物物理研究所工作至今
1986年晋升为研究员，博士生导师
1982-1984年作为Humboldt研究员留学德国马-普生化所
1989年作为Wellcome研究员客座英国约克大学
2005年当选为中国科学院院士
曾任中国科学院生物物理研究所副所长，中国生物物理学会副理事长，中国科学院生物物理研究所分子生物学研究中心主任
任中国科学院生物物理研究所学位委员会主席，《生物化学与生物物理进展》主编，《中国大百科全书》第二版生物学科常务副主编
研究组工作摘要：
主要研究领域为结构生物学，主要从事蛋白质的结构、功能与分子改造（蛋白质工程）研究。运用X-射线晶体结构分析方法研究一些重要蛋白质的三维结构及其与生物功能的关系，并以此为基础结合可能的医药应用开展相关蛋白质工程研究。近年来的主要研究对象为一些与天然免疫相关的重要蛋白，包括一系列天然神经毒素，抗微生物蛋白，抗肿瘤蛋白和抗病毒蛋白，以及还开展了造血干细胞和痢疾杆菌的结构基因组学研究。近期重点研究一些健康与疾病相关的重要蛋白质及其复合物的结构与功能，包括Cul3介导的泛素连接酶复合物，一些动物病原菌致病相关的重要蛋白质/复合物，以及一系列芳香化合物微生物降解途径中的关键蛋白质/复合物。2006-2007年完成4种蛋白质及复合物的晶体结构研究，已发表和被接受发表论文8篇。其中对动物病原菌三型分泌系统蛋白质效应物SpvC及其活性多肽底物三维结构及其与功能关系的研究，发现全新的蛋白质结构，阐明SpvC与致病通路中关键激酶MAPK相互作用，进而阻断宿主天然免疫应答的机理。由于这类病原菌效应物同时存在于动植物中，因而具有重要意义。有关论文已发表在Molecular Cell。
（责任编辑：labweb）
