首次 | 李红良/蔡菁菁发表先天性免疫信号在非酒精性脂肪肝及心血管疾病的作用的综述

自2006年以来出版的《The Annual Review of Pathology：Mechanisms of Disease》涵盖了重要人类疾病的发生和发展的理解方面的重大进展。重点放在当前和不断发展的疾病发病机理、及疾病相关的分子遗传和形态学改变以及临床意义的概念上。该评论系列是《Annual Review》出版社46种科学和社会科学特定学科的评论系列中的重要篇章。每个评论系列每年仅仅包含12至40篇权威性的全面评论文章，分别涵盖过去几年中有关特定主题的主要期刊文章。每隔几年才会覆盖每个主题的主要主题。《Annual Review》评论被广泛用于教学和研究。《Annual Review》评论系列之所以能保持极高的声望，是因为每年发表的文章非常少，并且只邀请该领域的全球知名权威专家来撰写，所以引用率和权威性都非常高。《Annual Review》致力于生成和整合知识以促进科学进步和社会福利。近几年，只有2位种中国学者在The Annual Review of Pathology发表特邀综述。其中，李红良首次在该杂志发表了非酒精性脂肪肝相关的综述，系统介绍了该领域的进展。先天免疫信号的生理意义主要在于其在宿主防御入侵病原体中的作用。越来越清楚的是，先天免疫信号传导还调节代谢性疾病的发展，尤其是非酒精性脂肪肝疾病和心血管疾病，这些疾病的特征是由于先天免疫信号的紊乱引起的慢性低度炎症。值得注意的是，最近的研究表明，除了调节规范的先天性免疫介导的炎症反应（或免疫依赖性信号传导诱导的反应）外，先天性免疫系统的分子还调节代谢紊乱期间多个器官的病理生理反应（称为免疫独立信号传导-诱导的反应），包括破坏代谢稳态，组织修复和细胞存活。此外，来自免疫代谢研究的新证据表明，系统代谢状态可能通过改变细胞内在代谢而对细胞免疫功能和表型产生深远影响。近期，武汉大学李红良及蔡菁菁共同通讯在Annual Review of Pathology 在线发表题为“Innate Immune Signaling in Nonalcoholic Fatty Liver Disease and Cardiovascular Diseases”的综述文章，该综述总结了非酒精性脂肪性肝病（以代谢性疾病和心血管疾病为代表）的背景下，先天免疫系统如何与代谢紊乱相互作用，从而触发免疫依赖性和免疫非依赖性发病机制。2019年10月6日，武汉大学李红良及蔡菁菁共同通讯在Cell子刊Trends in Endocrinology & Metabolism 在线发表题为“Emerging Molecular Targets for Treatment of Nonalcoholic Fatty Liver Disease”的综述文章，该综述总结了涉及NAFLD脂质代谢和先天免疫方面信号的新兴分子靶标，重点是探讨它们的作用机理和临床转化潜力；2019年6月20日，武汉大学李红良团队在Hepatology上在线发表了题为“Hepatocyte TRAF6 Aggravates Hepatic Inflammation and Fibrosis by Promoting Lys6‐ Linked Polyubiquitination of ASK1” 的研究论文。该研究表明，TRAF6对ASK1的Lys6-连接多聚泛素化代表了肝细胞中ASK1活化的新机制，并且是NASH中促炎和促纤维化反应的关键驱动力。因此，抑制ASK1的Lys6-连接的多泛素化可以作为NASH治疗的潜在治疗靶标（点击阅读）；肝缺血再灌注(IR)损伤是肝脏手术或移植后肝功能异常和衰竭的主要原因，缺乏有效的治疗策略。2019年5月11号，武汉大学李红良研究团队等人在Hepatology上在线发表了题为“Integrated Omics Reveals Tollip as an Aggravator and Therapeutic Target for Hepatic Ischemia‐Reperfusion Injury in Mice”的研究论文。该研究揭示Tollip是一种新的肝缺血再灌注损伤的调节因子，抑制Tollip及其与ASK 1的相互作用可能是治疗肝缺血再灌注损伤的有效方法（点击阅读）；2019年5月9日，武汉大学李红良研究团队等人在Hepatology上在线发表了题为“Unexpected Rapid Increase in the Burden of Nonalcoholic Fatty Liver Disease in China From 2008 to 2018: A Systematic Review and Meta‐Analysis”的研究论文。该研究对非酒精性脂肪肝(NAFLD)在我国的流行率、危险因素、并发症和管理进行了全面评估。研究发现中国在短时间内经历了NAFLD的快速增长。需要采取提高认识和紧急行动，以控制NAFLD在中国的流行（点击阅读）；另外，李红良团队在2019年还相继发表了7篇文章，在非酒精性脂肪肝病领域取得重大进展（点击阅读）。早已认识到，先天免疫系统通过识别病原体和抗原，并对其做出反应来保护宿主免受感染。人们越来越认识到先天免疫信号也会影响非免疫功能，包括新陈代谢，心血管功能以及组织的再生和变性。诸如非酒精性脂肪性肝病（NAFLD），肥胖症和胰岛素抵抗（IR）等新陈代谢异常流行病加剧了人们对免疫学和新陈代谢之间关系的关注，并意识到新陈代谢压力会影响先天性免疫依赖性信号通路并促进低度，持续的全身性炎症，因此潜在地促进了多种心血管疾病（CVD），例如动脉粥样硬化，心肌和脑缺血-再灌注损伤以及心脏重塑。另外，已经发现某些免疫独立的病理学（例如细胞能量消耗，生热，组织修复和细胞存活）也由代谢紊乱引起的先天免疫系统中分子的激活所致。同时，正在进行的有关免疫细胞内在代谢的深入研究正在产生一个称为“免疫代谢”的新研究领域，并越来越多地提供有关细胞代谢如何影响应激反应中免疫细胞功能的线索。系统代谢状态可能通过调节营养供应，通过传递信号代谢产物或通过表观遗传修饰（也称为训练免疫）来影响免疫细胞代谢，从而改变免疫细胞表型。心脏代谢疾病与先天免疫系统之间的多层次相互作用表明，这在疾病的发病机理中起着关键作用。患有代谢性疾病和复杂CVD的患者数量迅速增加，并且通过管理这些合并症对医疗保健系统施加的压力越来越大，这凸显了对探索安全有效的治疗药物的需求。涉及免疫-代谢相互作用的分子机制和基本靶标的研究已成为关键，并可能提供巨大的治疗潜力。在这篇综述中，研究人员总结了先天性免疫信号传导途径，通过这些途径，免疫依赖性和免疫非依赖性事件共同协调了代谢性疾病（尤其是NAFLD和CVD）的发病机理，并简要讨论了细胞代谢在编程免疫细胞功能和代谢疾病中的潜在作用。 先天性免疫介导的炎症和某些与免疫无关的病理学交织在一起，以促进NAFLD，肥胖症和IR以及CVD的进展。然而，大多数研究更多地集中在葡萄糖代谢上，而不是脂质的β氧化上，需要更多的研究来结合免疫反应中葡萄糖，蛋白质和脂质代谢的不同代谢和分解代谢方面。另外，心脏代谢疾病的进展涉及高度异质且不断发展的细胞群，其相互作用尚未得到充分表征。细胞和组织特异性分析将有助于破译先前研究发现和更详细机制的差异。研究心脏代谢系统中先天免疫网络的主要挑战一直是其复杂性，其复杂性源于多种类型的先天性免疫调节剂和复杂的信号传导途径。从治疗的角度看，发现共同的节点或重叠的机制途径并设计抑制这些途径中特定成分和共同步骤的治疗干预至关重要。参考信息：https://www.annualreviews.org/doi/abs/10.1146/annurev-pathmechdis-012418-013003?rfr_dat=cr_pub%3Dpubmed&url_ver=Z39.88-2003&rfr_id=ori%3Arid%3Acrossref.org&journalCode=pathmechdis
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