首款国产双抗获批上市，商业化浪潮已至？

一药双靶”背后，双抗药物竞争升温。文丨肖伞伞编辑丨刘  聪在PD-1单抗内卷围城下，双抗药物已乘势而起，成为新的药物开发热点。目前全球已有6款双抗药物上市，分别是Removab、Blincyto、Hemlibra、Rybrevant、Vabysmo、Lunsumio。CD3/CD20是目前竞争最为激烈的双抗靶点组合之一。而在今日，中国也迎来了首个国产双抗。6月29日，康方生物PD-1/CTLA-4双抗卡度尼利单抗（AK104）获得国家药监局批准上市，用于治疗既往接受含铂化疗治疗失败的复发或转移性宫颈癌患者。卡度尼利单抗成为首个获批上市的国产双抗，也是全球首款PD-1/CTLA-4双抗，此前已获得美国FDA授予的治疗宫颈癌的孤儿药资格认定。宫颈癌历来是女性健康的头号杀手，据国家癌症中心统计数据显示，2020年中国宫颈癌新发病例10.97万，占中国女性肿瘤总发病数的5.2%。死亡病例5.9万，相比2018年增长约23.0%。无论是发病还是死亡人数，中国均为世界第二大宫颈癌疾病负担国。瞄准这一大癌种，卡度尼利单抗商业化前景可期。01让诺奖靶点CTLA-4重获新生从技术而言，卡度尼利可同时结合PD-1和CTLA-4，使其对肿瘤浸润淋巴细胞的选择性比外周淋巴细胞更强，让效应T细胞在TME中的富集，减少其在外周的数量，从而解耦双免疫通路抑制的疗效和毒性，实现高效低毒的临床效果。与单抗相比，双抗特异性更强，可以准确靶向肿瘤细胞并降低脱靶毒性。“卡度尼利在治疗经含铂化疗失败的复发性或转移性宫颈癌患者中客观缓解率（ORR）为33%，完全缓解率（CR）为12%，中位无进展生存期（mPFS）为3.75个月，中位总生存期（mOS）为17.51个月。”在今年3月的美国妇科肿瘤学会年会上，康方生物口头报告了卡度尼利在一项“多中心、开放标签、单臂、II期试验”的部分数据。在3个月后的ASCO年会上，康方生物以口头报告形式更新了卡度尼利联合含铂化疗+/-贝伐珠单抗一线治疗复发/转移性宫颈癌的II期临床研究数据：在10mg/kg剂量时，无论PD-L1表达，卡度尼利联合含铂化疗+/-贝伐珠单抗的ORR为79.3%；针对CPS（联合阳性分数）≥1的人群，ORR为82.4%；针对CPS＜1的人群，ORR为75.0%。研究证明，卡度尼利单抗联合标准治疗耐受性良好，在持续性，复发或转移性宫颈癌一线治疗中展示出令人鼓舞的抗肿瘤活性。事实上，PD-1与CTLA-4早有渊源。2018年，诺贝尔生理学及医学奖由发现CTLA-4和PD-1通路的2位先驱共同获得。如今，卡度尼利有望带领宫颈癌一线治疗迈入免疫2.0时代。浙江省肿瘤医院妇瘤放疗科主任楼寒梅教授评价道，“凭借其出色的安全性和耐受性，让诺奖靶点CTLA-4重获新生。”02“一药双靶”背后，双抗药物竞争升温双特异性抗体（bsAbs）可以同时靶向两个不同的目标或者同一个靶标的不同表位，该概念在1960年首次被提出，此后发展历了论证双抗临床应用、发现天然人IgG4样双抗、开创DVD-Ig结构双抗以及临床研究等多个阶段。如今，双抗更是被视为引领肿瘤免疫治疗2.0时代的“硬通货”。有机构预测，2030年中国的双抗市场达到108亿美元。广阔的市场前景，自然让药企心驰神往。据医药魔方统计，目前全球处于III期临床/申报上市阶段的双抗产品已有11款，中国自主研发的双抗占有4席，康方生物独揽2席，包括卡度尼利（PD-1/CTLA-4，已报产）和AK112（PD-1/VEGF），康宁杰瑞的KN046（PD-L1/CTLA-4）和恒瑞医药的SHR-1701（PD-L1/TGFβRⅡ）。其余临床双抗少部分处于II期阶段，绝大部分处于I期或申报临床阶段。其中，康宁杰瑞的核心产品KN026或将成为卡度尼利在国内市场上最强劲的竞争对手。与卡度尼利类似，KN026也是以PD-L1结合CTLA-4的双抗，区别仅在于PD-1与PD-L1，也同样有望成为全球首个PD-L1/CTLA-4双抗。卡度尼利的上市，掀起了双抗药物商业化的大幕。如果KN026也于今年获批，双抗药物竞争只会愈加激烈。有机构统计，今年以来已有32个双抗项目获批临床，同比增长146%。为避免双抗再现PD-1红海局面，国家药品监督管理局特意下发《双特异性抗体类抗肿瘤药物临床研发技术指导原则（征求意见稿）》，文件指出应确定合理的研发立项，秉承以临床需求为导向的设计思路，靶点选择、结构设计及优选提出了要求指引。无论是单抗还是双抗，究其根本始终是药物价值。默沙东制药公司创始人乔治·默克曾经说过：我们应该记住，医药是用于病人的。我们永远不应该忘记，制药是为了人而不是利润，利润是随之而来的。如果我们记住了这一点，它（利润）从来不会失约；我们记得越清楚，它就来的越多。本文首发于亿欧网2022年6月29日
（责任编辑：dawenwu）