高LH和AMH血症卵巢颗粒细胞瘤一例病例报道

作者 | 李秋丽 李娜 李潇单位 | 天津市中心妇产科医院前  言卵巢颗粒细胞瘤（granulosa cell tumor,GCT）是一种功能性肿瘤，主要分泌雌激素，临床多表现为与雌激素升高的相关症状。以继发性闭经为临床表现的GCT较为罕见，发病机制也尚未明确。本案例是以继发性闭经为临床表现合并高黄体生成素（LH）和高抗苗勒氏管激素（anti-Mullerianhormone,AMH）血症的成人型颗粒细胞瘤，实施保留生育功能的全面分期手术，术后4年肿瘤复发，外周血LH和AMH水平异常升高。本案例在临床上较为少见，且易被误诊为多囊卵巢综合征（polycysticovary syndrome, PCOS），延误患者的诊治，需要引起临床和检验医生的重视。案例经过患者女性，12岁月经初潮，平素月经规律，自2015年（26岁）开始出现月经周期紊乱，约30-120天，经量及行径天数均无改变，就诊于门诊，B超发现盆腔左侧肿物，直径约4+cm，未规律复查，肿瘤六项（CA125、CA19-9、CEA、AFP、HCG、HE4）检测结果均无异常。患者自2016年开始出现持续性闭经，需口服黄体酮3-5天，停药后可有月经来潮，经量及行径天数无明显异常。患者2017年3月因闭经，B超发现盆腔包块较前增大达6+cm，住院治疗。术前肿瘤六项（CA125、CA19-9、CEA、AFP、HCG、HE4）检测结果均无异常，性六项检测结果：FSH 0.99 mIU/mL，LH 34.5 mIU/mL，PRL 17.7 ng/mL，P0.5 ng/mL，E 259.6 pg/mL，Tes 70.7 ng/dL。行腹腔镜诊疗术：术中冰冻提示左侧卵巢成人型颗粒细胞瘤，患者年轻，有保育要求，故行保留生育功能手术：左附件切除术+大网膜切除术+腹膜多点活检，术后病理结果：左侧卵巢成人型颗粒细胞瘤，其余部位未见异常。患者术后月经恢复正常，严密随访，定期复查超声，未见异常。患者自术后3+年再次出现月经周期紊乱、闭经，口服黄体酮治疗，随后改为口服“优思悦”3月，月经复潮，停药后闭经，未予特殊处理。患者自2021年4月开始（32岁，术后4年），影像学检查包括B超、腹部CT、盆腔核磁、PET-CT均提示发现盆腔肿物，考虑肿瘤复发。患者于2021年5月住院治疗，术前术前肿瘤六项（CA125、CA19-9、CEA、AFP、HCG、HE4）检测结果：CA125为57.8U/mL，升高，余无均无异常。TSH检测结果未见异常。性六项检测结果：FSH 2.8 mIU/mL，LH53.7 mIU/mL，PRL8.6 ng/mL，P0.3 ng/mL，E231.0 pg/mL，Tes36.7 ng /dL。AMH>23ng/mL。遂行开腹探查术：全子宫切除+右附件切除+大网膜切除+阑尾切除+盆腹腔病灶切除术。术后病理结果提示：卵巢成人型颗粒细胞瘤复发。患者术后辅助腹腔热灌注化疗。临床案例分析该患者为育龄期女性，隐匿起病。临床表现：患者月经周期紊乱、闭经，需要依靠药物来维持月经来潮。入室查体：生命体征平稳，身高162cm，体重50kg，BMI：19.1kg/m2。未见高雄激素体征。专科检查：2017年住院专科检查：左附件区可触及直径6cm囊性肿物，无明显压痛，右附件区未及明显异常。2021年住院专科检查：子宫后方可触及囊性肿物，直径约8cm。辅助检查：2017年住院术前检查：B超：子宫稍小，盆腔左侧偏囊性肿物，直径约61*65*41mm，盆腔积液，直肠窝液性暗区18mm。子宫内膜3.2cm。2021年住院术前检查：PET-CT：双侧附件多发软组织结节影，考虑肿瘤复发；腹膜多发不规则结节样增厚，考虑转移可能性大，余未见异常。B超提示子宫内膜3.9mm。术前CA125为57.8U/mL，偏高，其余肿瘤标志物未见异常。结合患者的临床表现、入室查体、专科检查和辅助检查提示患者“盆腔肿物、闭经原因待查”。患者2017年住院时，患者闭经，妇科检查和B超提示左侧附件肿物直径6+cm，具有手术指征，肿物呈囊性，肿瘤六项结果未见异常，卵巢良性肿物的可能性大。患者子宫内膜厚3.2cm，卵巢上未见优势卵泡，可以视为基础性激素状态，患者的性激素检测结果结果提示：FSH水平偏低，LH水平异常升高，LH和FSH比例失调，其余检测结果无异常。依据继发性闭经的诊断步骤[1]，患者血HCG检测阴性，排除妊娠导致的闭经；血PRL水平正常，排除高泌乳素综合征引起的闭经；患者口服黄体酮后可有月经来潮，排除子宫性闭经；患者LH水平异常升高，排除下丘脑和垂体性闭经；患者FSH水平偏低，LH水平异常升高，LH和FSH比例失调，LH/FSH≥3，B超提示左侧卵巢囊性肿物，分析患者闭经的原因可能在卵巢。患者住院行腹腔镜诊疗术，切除左侧附件，术后病理结果：左侧卵巢成人型颗粒细胞瘤，术后患者月经恢复正常，从而明确患者出现继发性闭经是因卵巢颗粒细胞瘤导致。患者2021年第二次住院，颗粒细胞瘤术后4年，再次出现闭经症状，妇科检查和影像学检查包括B超、腹部CT、盆腔核磁、PET-CT检查均提示盆腹腔多发囊实性结节，考虑恶性肿瘤复发，外周血AMH水平检测异常升高，提示颗粒细胞瘤复发，手术指征明确。患者子宫内膜厚3.9cm，卵巢上未见优势卵泡，可以视为基础性激素状态，患者此次性激素检测结果与2017住院时性激素检测结果类似，FSH水平偏低，LH水平异常升高，LH和FSH比例失调，分析患者出现继发性闭经是由于颗粒细胞瘤复发所致。手术指征明确，遂患者行二次手术，术后辅以腹腔热灌注化疗。检验案例分析本案例中患者在基础状态下出现LH水平异常升高，LH的检测结果与患者的临床情况不否，引起检验医生的警惕，是否是患者体内存在嗜异性抗体干扰了LH的检测导致LH水平异常升高？回顾此患者两次性激素检测情况，此患者第一次住院时FSH和LH的检测是在本科室西门子Immulite2000上进行，基础状态下检测结果为：FSH 0.99 mIU/mL，LH 34.5 mIU/mL，第二次住院时FSH和LH的检测是在本科室罗氏Cobase801平台上进行，基础状态下检测结果为：FSH 2.8 mIU/mL，LH 53.7 mIU/mL，两个不同检测系统的检测结果类似，基本可以排除嗜异性抗体的干扰，LH的检测结果反映了患者体内真实的激素水平。患者为颗粒细胞瘤，颗粒细胞瘤是功能性肿瘤，可以分泌性激素，其中雌激素最常见。但此患者两次术前性激素检查雌激素水平均不高，分别是59.6和31.0pg/mL。患者闭经，但睾酮水平也不高，两次术前检测分别是70.7和36.7ng/mL。患者激素检测的最大特点是出现LH异常升高，分别为34.5和54.7mIU/mL，这点在颗粒细胞瘤患者中比较罕见，需要引起检验人员和临床医生的注意。患者临床表现闭经，两次术前性激素检测结果类似，FSH低水平，LH水平升高，LH/FSH≥3，检验人员容易把此检测结果误认为是PCOS，临床医生也容易把患者被误诊为PCOS，需要引起检验和临床注意。PCOS患者的内分泌检查：血清FSH正常或偏低，LH升高，但很少>20mIU/mL，LH/FSH≥3[2]。此患者第一次术前检查FSH 0.99 mIU/mL，LH 34.5 mIU/mL，第二次术前检查FSH 2.8 mIU/mL，LH 53.7 mIU/mL，LH均超过20mIU/mL，结合患者未出现高雄的临床表现及高雄激素血症，B超卵巢也无多囊表现，因此尚不能诊断为PCOS。AMH是由卵巢颗粒细胞分泌，是颗粒细胞瘤理想的肿瘤标志物。本案例中患者颗粒细胞瘤术后4年影像学检查发现盆腔肿物，结合患者外周血中AMH水平>23ng/mL，对颗粒细胞瘤复发具有诊断价值，术后病理也证实此患者的确为颗粒细胞瘤复发。此外，AMH水平升高也发生在PCOS患者中，PCOS患者AMH水平较正常明显升高[2]。知识拓展颗粒细胞瘤属于卵巢性索间质肿瘤的一种，占卵巢恶性肿瘤的2%-5%，根据发病年龄、临床表现和病理学类型，可分为成人型和幼年型两种病理类型。成人型颗粒细胞瘤占颗粒细胞瘤的95%，为低度恶性肿瘤，可发生于任何年龄，高峰为45-55岁。颗粒细胞瘤是一种功能性肿瘤，可以分泌雌激素、雄激素、抑制素和AMH，其中以分泌雌激素最为常见。临床表现主要为高雌激素的相关症状，青春期前患者可出现性早熟，生育年龄患者出现月经紊乱，绝经后患者则有不规则阴道流血，常合并子宫内膜增生，甚至子宫内膜癌。成人型颗粒细胞瘤预后较好，5年生存率达80%以上，但有晚期复发倾向。分泌雌激素是颗粒细胞瘤重要的临床特点，但因缺乏特异性，不能将其作为临床诊断的依据，与颗粒细胞瘤密切相关的肿瘤标志物主要为抑制素和AMH，两者均由卵巢颗粒细胞分泌，血清浓度与肿瘤小大呈正相关，而抑制素在卵巢黏液性肿瘤中也呈升高状态，因此，AMH在诊断颗粒细胞瘤时更为可靠[3]。常规的卵巢肿瘤标志物如CA125、CEA、AFP、HE4等，在诊断颗粒细胞瘤中的价值较小[4]。本案例是以继发性闭经为临床表现合并高LH血症的成人型颗粒细胞瘤，到目前为止，类似的病例报道还不到10例[5-6]，其中我国报道3例，一例是由北京协和医院在2017年报道[7]，两例是由湖北妇幼保健院在2021年报道[8]，但目前引起LH水平升高的具体机制仍不清楚，仅有一些假设和推论。有学者认为颗粒细胞瘤能够分泌促性腺激素释放激素类似物，从而促使垂体分泌LH，引起LH水平异常升高[9]。还有学者认为LH水平的升高与LH受体的突变有关[10]。尽管颗粒细胞瘤患者LH水平升高的机制尚不清楚，但对于高LH血症的颗粒细胞瘤患者，在术后进行LH水平的监测，将有益于监控患者病情，尽早发现肿瘤的复发。此外患者也应关注自身的月经周期，这是发现肿瘤复发的最简单方法，一旦月经周期发生改变，将可能提示肿瘤复发。还需要注意的是，如果一个卵巢肿物的患者合并了月经的改变，即使肿物的直径不到5cm，也应尽早手术治疗。AMH是1947年由法国学者发现，是一种糖蛋白，属于TGF-β家族。女性AMH主要由卵巢窦前和2-8mm小窦卵泡的颗粒细胞分泌，AMH水平在出生后逐渐升高，青春期AMH水平出现一小高峰，在23-25岁达到最高峰，此后水平平稳下降，直至绝经后无法测出，主要生理学作用是调控卵泡的发育，防止卵泡池过快耗竭。AMH是无周期性标志物，其在外周血中的水平与月经周期无关，检测不需空腹，非常方便临床的使用。目前，AMH检测在临床上主要用于生殖内分泌领域，用于评估卵巢储备功能和卵巢反应性，辅助诊断PCOS，PCOS患者中AMH水平较正常女性明显升高，当AMH>4.5ng/mL时，可疑PCOS，当AMH水平>11ng/mL时，有80%女性有PCOS的表现[11]。近年来，随着有关AMH研究的开展和深入，AMH的临床应用不再局限于生殖内分泌领域，AMH在卵巢颗粒细胞瘤的诊断和鉴别诊断、疗效监测、随访及复发监测中的作用日益凸显。颗粒细胞瘤患者76%-93%有AMH水平的升高，AMH水平的平均值为190ng/mL，且AMH水平与肿瘤体积有关，AMH水平越高，提示肿瘤体积越大[12]。若手术等治疗有效，患者AMH水平明显下降，术后AMH水平有助于评估肿瘤切除术的完成度并能预测复发[3]。临床案例总结颗粒细胞瘤是一种功能性肿瘤，临床表现主要为雌激素水平升高的相关临床症状，以继发性闭经为临床表现的病例较为罕见，激素检测对于闭经原因的分析具有非常重要的意义，此类患者的临床表现和性激素检测结果与PCOS患者相似，临床医生应仔细甄别，避免误诊，新型肿瘤标志物AMH检测有助于颗粒细胞瘤的诊断和鉴别诊断。手术是颗粒细胞瘤的主要治疗方式，对于可疑为颗粒细胞瘤的患者即使肿瘤直径不大也应尽早手术，手术预后较好，但有晚期复发倾向，因此术后应严密随访，定期监测。一方面应教育患者做好自我监测，监测自身月经周期的变化，一旦发现异常尽早就诊。另一方面对于术前检测有异常的指标包括LH、AMH和盆腔B超等，应定期监测，从而尽早发现肿瘤复发，改善患者预后。检验案例总结颗粒细胞瘤是起源卵巢颗粒细胞的低度恶性肿瘤，颗粒细胞可以分泌雌激素、雄激素、抑制素和AMH，从而引起性早熟、月经紊乱及绝经后出血，激素检测对于颗粒细胞瘤的诊断和鉴别诊断具有非常重要的意义，激素检测结果的解读应结合患者的性别、年龄、月经周期和患者的临床情况。AMH是颗粒细胞瘤的肿瘤标志物之一，敏感性高达76-93%，可用于辅助颗粒细胞瘤的诊断、鉴别诊断、手术疗效评估、预测复发，AMH水平与患者的月经周期无关，检测无需空腹，便于临床开展检测。专家点评点评专家:张月香主任 天津市中心妇产科医院检验科颗粒细胞瘤是一种功能性肿瘤，一旦发现，应尽早手术。颗粒细胞瘤的临床表现主要为与高雌激素血症相关的临床症状，以继发性闭经为临床表现的病例较为罕见，易误诊为多囊卵巢综合征，可能会发生延误诊断治疗。本案例为颗粒细胞瘤伴高LH和AMH血症，临床上较少碰到。本案例的识别获益于临床医生丰富的临床经验和检验医生对异常检测结果敏锐的洞察力。尽管目前对引起颗粒细胞瘤患者LH水平升高的具体机制还需要进一步研究，但对于LH异常升高的患者，临床医生仍应警惕卵巢肿瘤发生的可能性，并且术后可以通过复查血清LH、AMH及盆腔超声进行随访监测。整个案例思路清晰、数据详实、分析严谨、语言流畅，为检验与临床完美结合起到了示范作用。参考文献[1]中华医学会妇产科学分会内分泌学组,田秦杰.闭经诊断与治疗指南（试行）[J].中华妇产科杂志,2011,(9).[2]中华医学会妇产科学分会内分泌学组及指南专家组。多囊卵巢综合征中国诊疗指南[J]。中华妇产科杂志，2018(53),2-6.[3]Geerts I, Vergote I, Neven P, et al. 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