Cancer Cell：大规模的癌症蛋白质组分析揭示癌细胞对药物疗法产生反应后的蛋白质特性改变

近日，一篇发表在国际杂志Cancer Cell上的研究报告中，来自德克萨斯大学MD安德森癌症研究中心等机构的科学家们通过对癌细胞系在药物疗法中所产生的蛋白质改变进行大规模的特性分析，有望帮助预测癌细胞对药物的敏感性，以及理解癌细胞的耐药机制并识别出最佳的疗法策略组合。研究者表示，当进行了包括168种不同化合物的治疗后，他们在300多种细胞系中观察到了超过200种临床相关蛋白质的表达发生了改变，这或许就能作为研究癌细胞系中蛋白质对药物疗法所产生反应的最大规模的数据库；Han Liang博士说道，我们看到了一些干扰性的研究，这些研究分析了药物疗法后的基因表达改变或CRISPR介导的改变，但这在蛋白质组分析方面或许还存在显著的差距，我们希望能通过对主要治疗性靶点蛋白改变进行分析来填补这一空白，同时还有望帮助阐明癌细胞的耐药机制并设计出新型药物组合性疗法。图片来源：Dr.Cecil Fox,National Cancer Institute研究者解释道，干扰生物学研究能测定诸如癌细胞等系统对多种刺激做出的反应，如今这些类型的实验已经证明能用于模拟癌症的行为并在系统层面上来理解药物的反应；为了能够对蛋白质的扰动进行分析，研究人员利用反向蛋白质分析技术（RPPA，reverse phase protein array）对选择的一组蛋白质进行快速的定量分析，而在基线和治疗后，研究人员通常能在多个时间点来测定蛋白质的水平。文章中，研究人员还对319种最常使用的多种癌细胞系（包括乳腺癌、卵巢癌等）进行研究，分析了药物靶向作用多种信号通路和细胞过程的作用效果。相比分析所有可能的药物-细胞系组合而言，研究人员共分析了15，492份样本，其中包括11，884份药物治疗的样本和3，608对照样本，而且相关研究数据具有较高的可重复性，其能被多种独立的途径所验证。通过分析所得到的数据能提供重要的线索来阐明癌细胞对药物反应或耐受性的机制，同时还强调了能被既定药物疗法所激活或抑制剂的特殊信号通路，此外，拥有基线和治疗后蛋白水平的相关数据也能够在建模预测癌细胞对其它药物敏感性上更加有用。此外，研究人员还绘制出了蛋白质-药物关联性的全面图谱，从而就能更加清楚地观察癌细胞对药物的反应，并更好地理解不同蛋白质和信号通路之间的关联，这些图谱或能帮助解释哪些蛋白质在患者服药后产生了显著的改变，哪些药物产生了相似的反应，以及哪些蛋白质出现了相似的变化模式，而研究这些复杂的关联或有望揭示未知的关系，并能够帮助开发更加有效的组合性疗法。基于构建的数据库，科学家们就能够立刻观察到给定药物所产生的反应，包括干扰的通路和适应性的反应等，同时还能帮助确定最佳的药物组合。随着研究人员进一步扩大数据范围，这或许就能作为一个非常有价值的起点来帮助研究人员进行药物的机制性研究。尽管本文研究只包括了癌症类型的一个子集，后期研究人员希望继续深入研究来增加数据库，而从长远看来，基于基线和疗法后的蛋白质组特性分析或有望作为临床中一种非常有效的工具，其能够帮助研究者更好地追踪患者对疗法的反应并优化后期的治疗性策略。原始出处：Wei Zhao，Jun Li，Mei-Ju M.Chen, et al. Large-Scale Characterization of Drug Responses of Clinically Relevant Proteins in Cancer Cell Lines, Cancer Cell (2020). DOI:10.1016/j.ccell.2020.10.008
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