Cell | 干预外周感觉神经元可缓解自闭症相关症状

自闭症是一类非常复杂的精神性疾病，主要临床表现为社交障碍和强迫症。病情严重，则会及其影响自身和周围人的正常生活。目前，每59位美国居民之中，就有一位罹患不同程度的自闭症。但是，不幸的是，美国食品和药物管理局（FDA）仍未出台有效的药物和干预手段。攻克自闭症，刻不容缓。 值得注意的是，以神经递质GABA信号通路为靶点的药物，比如Bumetanide和Arbaclofen，可以一定程度上缓解自闭症儿童的相关症状，但是，却带来多愁善感，喜怒无常的副作用【1-5】。 2016年，来自哈佛医学院David D. Ginty实验室的研究人员们发现，在Mecp2缺失和Gabrb3缺失自闭小鼠模型中，因为GABA受体的抑制功能发生缺失，外周感觉神经元功能异常，并且，这一异常，导致了一系列自闭相关症状，比如社交障碍和焦虑【6】。当然了，这一研究成果是否具有普适性呢？对临床是否具有指导意义呢？ 2019年8月8日，来自同一实验室的几乎是同一批研究人员在Cell杂志上发表题为Targeting Peripheral Somatosensory Neurons toImprove Tactile-Related Phenotypes in ASD Models《干预外周感觉神经元可以缓解自闭症的触觉相关症状》的文章，就这些问题做了进一步研究和阐述。  首先，除了之前提到的Mecp2缺失小鼠，作者还引入感觉神经元特异性Shank3缺失小鼠模型作为研究对象。SHANK3是一个十分有趣的触感相关基因，它的整体缺失或者突变，可以导致对光线和碰触的过度反应，奇怪的是，对疼痛却更加不敏感。作者发现，外周感觉神经元特异缺失Shank3的小鼠，同整体缺失Shank3的小鼠类似，对碰触和刺激更加敏感，无法区分不同材质，并伴随焦虑表现。从这些结果可以看出，触感神经元异常，是自闭症的基本特点之一，无论其异常，是由Mecp2缺失引起还是Shank3缺失引起。 接下来，作者探究，Mecp2和Shanks缺失所导致的触感神经异常，会影响中枢神经系统么？ 作者发现，与正常小鼠相比，在触感神经元中缺失Mecp2小鼠的大脑中，感觉中枢的抑制性中间神经元（interneuron）数目增加，而视觉中枢其数目却不变化。而Shank3缺失的小鼠却呈现相反的结果，也就是感觉中枢的抑制性中间神经元数目减少，当然，视觉中枢数目仍旧不变。作者进一步研究了主管接收分析感觉信息的杏仁核基底外侧核，发现，Mecp2和Shank3缺失两种小鼠的抑制性中间神经元数目均显著降低。从这些结果可以看出，外周感觉神经元中自闭症相关基因的缺失，可以导致大脑区域型的抑制性中间神经元发生变化。 作者之前发现，GABA信号通路与自闭症相关，那么，在Mecp2缺失和Shank缺失这些自闭症小鼠模型中，干预GABA信号通路，可以对自闭症有所影响么？ 作者引入不能通过血脑屏障的GABA受体激动剂异四氢烟酸（Isoguvacine），发现异四氢烟酸可以有效的活化a型GABA受体，降低Mecp2缺失和Shank3缺失小鼠的过度应激反应。进一步研究发现，异四氢烟酸可以降低外周感觉神经元的活化和放电水平。接下来，作者想知道，异四氢烟酸对小鼠细胞水平和行为水平的作用，是否是直接通过作用于GABA受体实现的？作者采用感觉神经元特异性缺失GABA受体基因Gabrb3的小鼠，异四氢烟酸的各种作用，在这种小鼠上都减缓或消失了。由此可以说明，异四氢烟酸可以通过作用于外周感觉神经元的GABA受体，起到缓解小鼠过度应激的作用。 最后，作者探究了异四氢烟酸是否有希望可以作为治疗和缓解自闭症的药物。作者给Mecp2和Shank3自闭症小鼠长期低剂量注射异四氢烟酸，发现，与仅给予安慰剂的小鼠相比，给药组的小鼠体重增加，健康指数较高，自闭症相关的焦虑，过度应激和社交障碍等症状也有不同程度的减轻，当然了，记忆衰退和无法区分材质这些症状却没有明显改善。这些结果说明，虽然仍存在问题，但异四氢烟酸十分有希望成为治疗和缓解自闭症的新药。 综上，这篇文章探讨了自闭症的发生和缓解机制，即基因缺失导致了外周感觉神经元功能异常，从而影响到中枢神经系统的结构和功能，造成自闭症。而GABA受体激动剂异四氢烟酸可以有效缓解这些自闭症相关症状。作者这篇文章是2016年同样发表于Cell杂志相关文章的延伸后续和推陈出新。这两篇文章，系统的描述了自闭症发生发展的可能分子细胞基础，建立了外周神经系统与中枢神经系统的连续，最为激动人心的是，给出了治疗缓解自闭症的潜在药物和靶点，为早日攻克自闭症带来曙光。 原文链接：https://doi.org/10.1016/j.cell.2019.07.024 制版人：小娴子参考文献1 Erickson, C.A., Veenstra-Vanderweele, J.M.,Melmed, R.D., McCracken, J.T., Ginsberg, L.D., Sikich, L., Scahill, L.,Cherubini, M., Zarevics, P., Walton-Bo- wen, K., et al. (2014). STX209(arbaclofen) for autism spectrum disorders: an 8-week open-label study. J.Autism Dev. Disord. 44, 958–964.2 Hadjikhani, N., A ̊ sberg Johnels, J., Lassalle, A., Zu ̈ rcher, N.R., Hippolyte, L., Gillberg, C.,Lemonnier, E., and Ben-Ari, Y. (2018). Bumetanide for autism: more eye contact,less amygdala activation. Sci. Rep. 8, 3602. 3 James, B.J., Gales, M.A., and Gales, B.J. (2019).Bumetanide for Autism Spec- trum Disorder in Children: A Review of RandomizedControlled Trials. Ann. Pharmacother. 53, 537–544.4 Lemonnier, E., Villeneuve, N., Sonie, S., Serret, S., Rosier, A., Roue, M.,Bros- set, P., Viellard, M., Bernoux,D., Rondeau, S., et al. (2017). Effects of bumeta- nide on neurobehavioralfunction in children and adolescents with autism spectrum disorders.Transl.Psychiatry 7, e1056.5 Veenstra-VanderWeele, J., Cook, E.H., King, B.H.,Zarevics, P., Cherubini, M., Walton-Bowen, K., Bear, M.F., Wang, P.P., andCarpenter, R.L. (2017). Arba- clofen in Children and Adolescents with AutismSpectrum Disorder: A Randomized, Controlled, Phase 2 Trial.Neuropsychopharmacology 42, 1390–1398.6 Orefice, L.L., Zimmerman, A.L., Chirila, A.M.,Sleboda, S.J., Head, J.P., and Ginty, D.D. (2016). Peripheral MechanosensoryNeuron Dysfunction Underlies Tactile and Behavioral Deficits in Mouse Models ofASDs. Cell 166, 299–313.
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