Cell Metabolism | 重大新发现，姜长涛揭示明星分子”HIF”可作为动脉粥样硬化靶标分子

肥胖引起的脂肪功能障碍是导致动脉粥样硬化的主要因素。据报道，冷暴露可通过调节脂肪功能来影响动脉粥样硬化，但其机理尚不清楚。2019年10月24日，北京大学姜长涛团队在Cell Metabolism 在线发表题为”Adipocyte Hypoxia-Inducible Factor 2α Suppresses Atherosclerosis by Promoting Adipose Ceramide Catabolism“的研究论文，该研究发现在16°C的轻微冷暴露和介导的冷诱导生热作用后，脂肪细胞缺氧诱导因子2α（HIF-2α）上调。脂肪细胞HIF-2α缺乏症通过增加脂肪神经酰胺水平而加剧了动脉粥样硬化，从而削弱了肝细胞胆固醇的消除和生热作用。从机制上讲，编码碱性神经酰胺酶2的基因Acer2被鉴定为HIF-2α的新靶基因，触发了神经酰胺分解代谢。脂肪过表达ACER2可以拯救脂肪细胞HIF-2α缺乏所致的动脉粥样硬化加重。此外，HIF脯氨酰羟化酶抑制剂FG-4592激活脂肪HIF-2α对动脉粥样硬化具有保护作用，并伴有脂肪，血浆神经酰胺和血浆胆固醇水平的降低。这项研究强调了脂肪细胞HIF-2α作为对抗动脉粥样硬化的假定药物靶标。动脉粥样硬化是一种慢性心脏代谢疾病，仍然是全球范围内的主要死亡原因。肥胖是动脉粥样硬化的主要危险因素，它是由脂肪组织功能障碍引起的。脂肪组织功能障碍会导致血脂异常，致动脉粥样硬化性脂肪因子的分泌，血管炎症的激活并促进动脉粥样硬化。相比之下，脂肪组织功能的改善可降低小鼠的动脉粥样硬化，表明脂肪组织是用于治疗这种疾病的假定靶组织。肥胖会触发脂肪组织的扩张和重塑，导致局部组织缺氧。缺氧诱导因子（HIF）是细胞对缺氧反应的关键调节因子，在调节肥胖引起的脂肪功能异常中起关键作用。 HIF是氧敏感性α亚基和组成性表达的β亚基的异二聚体。在正常氧气状态下，HIF-α被羟基化并靶向蛋白酶体降解，而在低氧条件下，HIF-α被稳定和活化。已经鉴定出HIF-α的三种亚型：HIF-1α，HIF-2α和HIF-3α。尽管HIF-1α和HIF-2α在结构上相似，但它们在肥胖引起的脂肪功能障碍中具有不同的作用。脂肪细胞HIF-2α对高脂饮食（HFD）诱导的胰岛素抵抗具有保护作用，而脂肪细胞HIF-1α则加剧了HFD诱导的肥胖，胰岛素抵抗，脂肪炎症和纤维化。但是，尚未研究脂肪细胞HIF-1α或-2α对肥胖引起的动脉粥样硬化的影响。据报道，冷暴露可通过促进脂肪细胞的生热作用来抑制高脂饮食（HFD）诱导的肥胖症，胰岛素抵抗，脂肪功能障碍和血脂异常。然而，冷暴露对动脉粥样硬化的影响仍在争论中。在本研究中，研究人员发现中度冷暴露激活脂肪细胞HIF-2α，并介导冷诱导的生热作用和动脉粥样硬化的改善。该研究发现脂肪细胞HIF-2α通过激活神经酰胺分解代谢和消除胆固醇来改善动脉粥样硬化。接下来，研究人员确定了Acer2，它是一种在碱性条件下将神经酰胺水解为神经鞘氨醇和游离脂肪酸的关键酶，它是脂肪HIF-2α的新靶标基因。有趣的是，FG-4592是中国批准的用于治疗贫血的HIF脯氨酰羟化酶抑制剂，FG-4592对脂肪细胞HIF-2α的药理激活，对小鼠动脉粥样硬化具有预防作用。参考信息：https://www.cell.com/cell-metabolism/fulltext/S1550-4131(19)30555-8#
（责任编辑：tqh）