Cell Res | 重大突破，中国学者开发新方法，构建功能更齐全的肝类器官

类器官技术已成为一种强大而具有革命性的策略，可用于研究人类发育和疾病以及在药物开发和临床治疗中的应用。从肠道，视网膜，脑， 肾脏，胰腺，肺，甚至是一些肿瘤，为生物医学研究提供了新颖的模型。先前的发现表明，在使用肝类器官和移植疗法进行肝病建模方面具有巨大潜力。由于来自健康或患病的肝供体的人类原发肝组织的可用性和生产能力的局限性，大规模生产所需的这种有价值的肝类器官仍然具有挑战性。2019年10月18日，北京清华长庚医院Wang Yunfang团队在Cell Research在线发表题为”Human ESC-derived expandable hepatic organoids enable therapeutic liver repopulation and pathophysiological modeling of alcoholic liver injury”的研究论文，该研究报道了新建立的具有完全定义的（无血清，无饲养层）培养基的新方法，产生了人类ESC衍生的可扩展肝类器官（hEHOs）。 hEHOs稳定地维持了双能肝干/祖细胞的表型特征，可以分化为功能性肝细胞或胆管细胞。hEHOs可以扩增20代，从而可以大规模扩增为工业或临床程序所需的细胞数量。来自hEHOs的细胞在移植后的FRG小鼠受伤的肝脏中显示出显著的再增殖能力，并且它们在体内分化为成熟的肝细胞。如果将其植入免疫缺陷小鼠的附睾脂肪垫中，它们不会产生非肝谱系，也不会形成畸胎瘤。研究人员通过将人类胎儿肝间充质细胞（hFLMCs）整合到hEHO中（称为hFLMC / hEHO）来进一步开发衍生模型，在乙醇处理下，该模型可以模拟酒精性肝病相关的病理生理变化，包括氧化应激产生，脂肪变性，炎性介质释放和纤维化。总而言之，该研究工作表明，hEHOs具有相当大的潜力，可以成为研究酒精性肝病的新型离体病理生理模型以及治疗人类肝病的有希望的细胞来源。类器官技术已成为一种强大而具有革命性的策略，可用于研究人类发育和疾病以及在药物开发和临床治疗中的应用。从肠道，视网膜，脑， 肾脏，胰腺，肺，甚至是一些肿瘤，为生物医学研究提供了新颖的模型。最近，在特殊设计的培养条件下，还成功地从原代肝组织中建立了肝类器官。这些组织来源的肝类器官内部的细胞可以扩增，并可以在移植后移植到受损的肝脏中。而且，他们能够概括某些遗传性肝病的发病机制。这些先前的发现表明，在使用肝类器官和移植疗法进行肝病建模方面具有巨大潜力。由于来自健康或患病的肝供体的人类原发肝组织的可用性和生产能力的局限性，大规模生产所需的这种有价值的肝类器官仍然具有挑战性。人多能干细胞（hPSC）可以无限自我更新，并且可以分化为人体中的所有细胞类型，从而为使用初级组织生成所需的肝类器官提供了一种替代方法。肝细胞在3D悬浮液中的自发聚集首先用于形成肝类器官，以改善hPSC衍生的肝样细胞的功能，但所得细胞的扩增潜力可忽略不计。此外，通过将hPSCs的肝内胚层细胞与肝相关的非实质细胞类型共培养，可产生名为“肝芽”的肝类器官，在体外重现胎儿肝脏特征，并在异位后表现出成熟的肝功能移植。然而，该模型系统不是增殖性的，并且具有可扩展性的限制。最近，已经从hPSC生成了能够模拟肝遗传疾病的多层类器官。但是，尚未报道这些来自hPSC的肝类器官的确切细胞扩增水平。此外，尚未研究报道hPSC衍生的肝类器官在移植到肝脏后的体内移植和繁殖效率。在这项研究中，研究人员已经开发出一种新方法，该方法依赖于唯一定义的培养基，可以成功地从2D培养转换为3D培养，以生成人胚胎干细胞衍生的可膨胀肝类器官（hEHOs）。已经建立的hEHOs表现出将谱系限制为功能性肝细胞和胆管细胞的双能性状，并且还显示出20次传代的显著着扩增潜力。值得注意的是，hEHOs可以从解离的hEHOs的单个细胞中重建。此外，hEHOs可以在移植后有效植入FRG小鼠的肝实质并重新填充。最后，由hEHOs和人类胎儿肝间充质细胞（hFLMCs）生成的3D共培养肝类器官可如实地概括人类酒精性肝病（ALD）相关的病理生理学的各个方面，这可能是一个体外强大的新的生物标志物筛选和新的治疗靶点探索ALD的机理模型。参考消息：https://www.nature.com/articles/s41422-019-0242-8#auth-12
（责任编辑：tqh）