心脏干细胞研究有着动荡的历史。揭示成年啮齿类动物心脏中存在再生性祖细胞（regenerative progenitor）的研究已成为许多临床试验的基础，但是一些实验已对这些细胞产生新组织的能力产生怀疑。一些科学家如今认为一项发表在Circulation期刊上的最新研究的结果是“不可否认的证据”，足以驳斥常驻的干细胞（resident stem cell）能够产生新的心肌细胞的观点。
美国辛辛那提儿童医院心血管生物学家Jeffery Molkentin说，“许多临床试验的概念起源于15年前在一些人的实验室开展基础科学研究，但是这些基础科学研究如今受到质疑。” Molkentin针对这项最新的研究撰写了一篇标题为“Undeniable Evidence That the Adult Mammalian Heart Lacks an Endogenous Regenerative Stem Cell”的社论。
图片来自Circulation, doi:10.1161/CIRCULATIONAHA.118.034250。
支持成体心脏干细胞概念的第一个证据出现在21世纪初，在当时科学家们报道了来自表达蛋白c-kit的骨髓（Nature, doi:10.1038/35070587）或成体心脏（Cell, doi:10.1016/S0092-8674(03)00687-1）的细胞当被注射到啮齿类动物的受损心肌中时会产生新的心肌组织。Molkentin说，这些研究“从一开始就引起了一些争议。这触动了人们的原始神经的主要原因是我们已知道，在人类患者中，心脏在发生梗塞后不会自我再生。”
早期的质疑声出现在2004年，当时两个独立的研究小组发表两篇背靠背论文（Nature, doi:10.1038/nature02460; Nature, doi:10.1038/nature02446），驳斥了骨髓来源的c-kit细胞能够再生受损心脏组织的说法。中国科学院上海生命科学研究院生物化学与细胞生物学研究所研究员和研究组长周斌（Bin Zhou）说，尽管如此，内源性心脏干细胞的概念仍然是一个主流观点，直到Molkentin及其同事在2014年发表的一项研究中报道，成年小鼠心脏中的c-kit细胞几乎从未产生新的心肌细胞。周斌是这项新研究的通信作者。
尽管Molkentin的研究结果不久后就由两个独立的研究团体（包括周斌课题组）再现了，但一些人坚持认为心脏祖细胞（cardiac progenitor）能够再生受损的心脏组织。今年早些时候，一个研究小组—包括意大利格莱瑟马格娜大学（Magna Graecia University）的Bernardo Nadal-Ginard和Daniele Torella以及其他几位开展了c-kit细胞早期研究的科学家—发表的一篇论文（Nature, doi:10.1038/nature25771）报道了Molkentin、周斌和他们的同事们采用的细胞谱系追踪技术存在缺陷。比如，他们注意到该方法涉及用荧光标记物标记表达c-kit的细胞及其后代，这破坏了表达c-kit蛋白所需的基因，从而破坏了心脏祖细胞的再生能力。
在这项新的研究中，周斌课题组采用了一种不同的方法来研究小鼠中的内源性干细胞群体。他们采用的技术不是对c-kit细胞进行荧光标记，而是将非心肌细胞（nonmyocyte）和新产生的心肌细胞标记上与现存的心肌细胞不同的荧光标记。这种方法允许他们研究所有被提出的干细胞群体，而不是专门针对c-kit细胞。周斌说，“我们想要问一个更广泛的问题，即成体心脏中是否存在着干细胞。”
这些实验表明，虽然非心肌细胞在小鼠胚胎中产生心肌细胞，但是它们不会在成年啮齿类动物的心脏中产生新的心肌细胞。周斌告诉《科学家》杂志，这些结果还解决了有关c-kit谱系追踪的问题。“我们认为我们的系统能够得出结论：在处于体内稳态（homeostasis）时和在遭受损伤后，非心肌细胞不能产生成体动物中的心肌细胞。”
Torella说，他未被周斌课题组的证据所说服。他解释道，主要问题在于这些研究人员没有明确地测试心脏干细胞是否确实被标记为非心肌细胞，以确保他们不会无意中将它们标记为心肌细胞。
Molkentin不同意这一解释，指出这种系统将心肌细胞祖细胞（myocyte progenitor）标记为心肌细胞的唯一方法是“如果它不再是真正的干细胞，那么它就是未成熟的心肌细胞。”他补充道，周斌课题组使用了一种“详尽无遗的非常严谨的遗传方法”。“我的观点是，我们需要回到实验室并开展进一步的研究，以便真正了解在其中发挥作用的机制，从而有助我们更好地设计下一代临床试验。”
其他科学家们指出，干细胞可能无需产生新的心肌细胞来帮助修复受伤的心脏。根据美国斯坦福大学心脏病专家Phillip Yang（未参与这项新的研究）的说法，许多科学家如今都认为干细胞不能再生受损的心肌细胞。相反，他解释道，越来越多的研究如今支持另一种理论：祖细胞分泌被称为旁分泌因子的小分子，从而有助于修复受损的心脏细胞。
Yang说，“当你注射这些干细胞时，它们在小鼠损伤模型中给心脏功能带来益处是非常无可争辩的。但事实是，大多数这些细胞一到达[损伤部位]时就已经死亡。因此，问题是：如果这些细胞死亡，那么为什么心脏功能仍在改善？”
参考资料：
Adult Cardiac Stem Cells Don’t Exist: Study
Yan Li, Lingjuan He, Xiuzhen Huang et al. Genetic Lineage Tracing of Nonmyocyte Population by Dual Recombinases. Circulation, 21 August 2018, 138(8):793–805, doi:10.1161/CIRCULATIONAHA.118.034250.
Bryan D. Maliken and Jeffery D. Molkentin. Undeniable Evidence That the Adult Mammalian Heart Lacks an Endogenous Regenerative Stem Cell. Circulation, 21 August 2018, 138(8)::806–808, doi:10.1161/CIRCULATIONAHA.118.035186.
（责任编辑：sgx）
