来自威斯塔研究所和莫菲特癌症研究中心的联合研究团队近日发现BRAF靶向疗法会使耐药性黑色素瘤细胞对杀伤性T细胞的攻击更敏感，相关研究结果于近日发表在《Clinical Cancer Research》上，该研究表明过继性T细胞疗法也许可以让对BRAF抑制剂产生耐药性的病人获益。
图片来源：Clinic Cancer Research
大约50%的黑色素瘤病人携带一个BRAF蛋白突变。基于BRAF及其下游信号的抑制剂的靶向疗法对这些病人很有效，但是病人的长期受益却很有限，主要原因就是会产生药物耐受性。过去的研究表明BRAF抑制剂可以对T细胞介导的抗癌免疫反应产生正面影响，而最近的一个小型临床实验也发现联合BRAF抑制剂和过继性T细胞疗法可以产生积极的临床反应。“这种联合疗法很有潜力，但是我们对导致这一现象的机制却并不清楚。”该研究共同通讯作者、威斯塔研究所免疫学、微环境和转移项目组组长、Christopher M. Davis 教授Dmitry I. Gabrilovich博士说道。“更重要的是，我们没有关于对BRAF抑制剂产生耐受性的病人也可以从这一联合疗法中获益的证据。”
来自Gabrilovich实验室的研究人员发现6磷酸甘露糖受体（mannose-6-phosphate receptor，M6PR）蛋白水平升高对于免疫治疗和放疗或者化疗在一系列小鼠肿瘤模型中的抗癌疗效至关重要。“因此我们就在思考是否BRAF抑制剂也可以诱导相似的M6PR水平的升高，这个效应是否可以进一步探索用于增强过继性T细胞疗法治疗BRAF抑制剂耐受性黑色素瘤的疗效。”该研究共同通讯作者、莫菲特皮肤肿瘤学系副教授Amod Sarnaik博士说道。重要的是，M6PR是颗粒酶B的受体，而颗粒酶B是活化的CD8+ T细胞产生的一种物质，可以介导癌细胞摄入这些杀伤性免疫细胞释放的有毒物质。
研究人员发现BRAF抑制剂确实可以诱导培养皿中的黑色素瘤细胞高表达M6PR。重要的是，BRAF抑制剂耐受性黑色素瘤细胞也有这个效应。此外，M6PR表达水平的增加与颗粒酶B摄入增加以及黑色素瘤细胞对肿瘤浸润性淋巴细胞的敏感性增强相关。
随后研究人员在一项招募了16个转移性黑色素瘤病人的前瞻性临床试验中评估了这一发现的临床意义，这些病人接受了BRAF抑制剂维莫非尼的治疗，随后接受了基于肿瘤浸润性淋巴细胞的过继性T细胞治疗。研究人员发现病人可以很好地耐受这一联合疗法，研究人员还发现BRAF抑制剂成功地显著提高了病人肿瘤内的M6PR的水平。这项研究表明过继性T细胞治疗也许是治疗BRAF抑制剂耐受性黑色素瘤病人的有效疗法。
参考资料：
Dmitry I Gabrilovich et al. BRAF targeting sensitizes resistant melanoma to cytotoxic T cells. Clinical Cancer Research. DOI: 10.1158/1078-0432.CCR-18-2725
（责任编辑：sgx）
