G蛋白偶联受体GPR146可作为高胆固醇血症和动脉粥样硬化的治疗靶点 ​

动脉粥样硬化(Atherosclerosis)是指中等动脉或大动脉的动脉壁形成脂质斑片状沉积物（粥样斑或粥样硬化斑块），导致血流量减少或阻塞血液流出的一种疾病。因其引起的心脏病发作（累及向心脏供血的动脉粥样硬化）和中风（累及脑动脉的动脉粥样硬化）导致的死亡是所有疾病中最多的。低密度脂蛋白胆固醇(low-density lipoprotein cholesterol, LDL-C)和三油甘脂(triglycerides, TG)是动脉粥样硬化心血管疾病的重要致病因子【1,2】。目前临床上主要使用他汀类(Statins)药物和PCSK9人源化单克隆抗体来降血脂。虽然这两种药物在普通人群中能非常有效地降低血液中的低密度胆固醇，但他们对纯和子型家族性高胆固醇血症（HomozygousFamilial Hypercholesterolemia, HoFH）的病人的降血脂效果非常小【3,4】，因为这些病人携带失去活性的低密度脂蛋白受体（LDLR）基因，而这两种药物恰恰都是通过增加低密度脂蛋白受体（LDLR）活性来清除血液中过量的低密度胆固醇。纯和子型家族性高胆固醇血症 (HoFH) 是一种罕见病，其临床表现主要为患者血液低密度胆固醇较常人高6-8倍，因此动脉粥样硬化性心血管疾病风险显著增高。若不接受治疗，可在青年期发生心绞痛或心肌梗死, 一般会于30岁之前死亡。HoFH现有治疗方式较为局限，一般临床推荐定期血液透析去除低密度胆固醇，所以开发新的不依靠低密度脂蛋白受体活性的降血脂药物是非常需要的。近年来人类遗传学和测序技术的发展为研究者提供了找到新的靶位点的可能性，PCSK9 的发现，研究和临床使用也得益于此。目前发现大约有三百多个遗传位点与血脂水平有相关性【5,6】，但是大部分位点的分子机制还尚不清楚。2019年11月27日，来自哈佛医学院（Harvard Medical School）贝斯以色列医疗中心（Beth Israel Deaconess Medical Center）的Haojie Yu和Chad Cowan在Cell上发表了题为GPR146 Deficiency Protects against Hypercholesterolemia and Atherosclerosis的论文，报道了通过抑制G蛋白偶联受体GPR146的活性来降低血液低密度胆固醇水平从而减少动脉粥样硬化，证明GPR146是一个治疗心血管疾病的新的靶蛋白。作者首先利用人类GWAS研究发现GPR146有可能调节血胆固醇水平，GPR146高表达人群相应地也有较高的血液胆固醇水平。为了研究GPR146的生理及分子机制，作者建立了GPR146全身敲除小鼠模型和肝脏敲除小鼠模型，并证明GPR146的全身缺失或肝脏缺失可以导致较低的血液胆固醇水平。接下来，利用分子机制研究揭示了GPR146通过调控肝脏ERK1/2信号通路从而调控胆固醇合成重要转录因子SREBP2的活性最终来调节肝脏胆固醇的合成以及极低密度脂蛋白的分泌。非常值得注意的是，通过抑制GPR146从而下调血液胆固醇水平并不需要低密度脂蛋白受体(LDLR) 的活性。在LDLR 敲除小鼠中抑制GPR146能够非常有效的降低血液胆固醇水平。更为重要的是，抑制GPR146可以非常有效的降低LDLR 敲除小鼠的动脉粥样硬化水平。总之，这项研究揭示了GPR146在血脂代谢中的重要作用。考虑到G蛋白偶联受体是最重要的药物靶标家族之一，研发GPR146拮抗剂从而抑制其活性理论上会成为一种新的治疗方法来降低血液低密度胆固醇水平，从而预防动脉粥样硬化心血管疾病。更为重要的是，这种方法很有可能会非常有效地治疗纯和子型家族性高胆固醇血症。原文链接：https://doi.org/10.1016/j.cell.2019.10.034
（责任编辑：tqh）