20世纪60年代，美国哈佛大学病理学家McCully发现一个奇特的病例，一名8岁的男孩死于动脉粥样硬化造成的颈动脉狭窄，其尿中含有大量Hcy，体循环内存在广泛的动脉血栓形成及动脉粥样硬化（AS）的病理表现，经过大量实验研究，McCully于1969年首次向外界公布了他的研究成果：造成心脑血管疾病的真正原因不是脂质代谢紊乱而是血中Hcy过高，由此提出高同型半胱氨酸血症可导致动脉粥样硬化性血管性疾病的假说。90年代，哈佛公共卫生学院对8万人跟踪研究14年得出的结论证明了McCully的理论，1995年以McCully论述Hcy的理论专著《心脏革命》的出版和第一届Hcy国际学术会议的召开为标记，Hcy理论正式被医学界接收。
HCY生物学特性：
Hcy是一种含硫基的氨基酸,是胱硫醚和蛋氨酸转硫化或甲基化代谢旁路中形成的中间产物。是蛋白质生物合成过程中没被正常利用的一种氨基酸前体。Hcy在人体内主要有两种代谢过程，即再甲基化过程和转硫基过程。再甲基化过程：Hcy可以再甲基化重新形成蛋氨酸而参加蛋氨酸循环,此过程需维生素B12、甲基转移酶、亚甲基四氢叶酸还原酶、叶酸、甜菜碱及胆碱。转硫基过程：Hcy和丝氨酸在胱硫醚合成酶作用下生成胱硫醚,再在胱硫醚酶作用下形成半胱氨酸,然后分解为丙酮酸、硫酸和水。在此过程中,β-胱硫醚合成酶和胱硫酸酶的活性都依赖于维生素B6。
HCY致病机理：
同型半胱氨酸致病机理:①损伤血管壁导致血管阻塞;②损伤血管内皮细胞;③促进血小板激活;④增强凝血功能;⑤促进平滑肌增值;⑥细胞毒化作用;⑦刺激LDL氧化等。
HCY临床意义：
1、HCY与心脑血管病：
Stamfer等对14916例40-49岁美国男性医生进行Hcy检测，随访5年。Perry等对5661例40-59岁英国男性进行了为期11年的前瞻性研究。研究结果显示：冠心病、MI、中风者的总Hcy显著高于对照组，血Hcy每增加1μmol/L，患MI危险增加18.2%，Hcy高于15.8者比低于14.1者患MI的相对危险性增加3.13倍。Hcy是中风的一个强烈独立的危险因素。研究还证实：中度Hcy升高是TIA与脑卒中的独立的危险因子。
Welch等认为Hcy与低密度脂蛋白(LDL)反应经吞噬细胞吞噬，细胞“破碎”沉积于血管壁，通过一系列反应并有副产物氧化放出，损伤血管壁后，平滑肌细胞分裂修补造成“瘢痕”。Dr.McDonnel指出Hcy改变凝血因子水平，造成血小板聚集在血管壁的粥样硬化处等等。每增加5 μmol/L Hcy浓度与胆固醇升高0.5mmol/L一样，对冠状动脉疾病发生具有相同的危险性，中年男性局部缺血性心脏疾病机会增加1/3。
高Hcy血症与颈动脉粥样硬化相关，随着颈动脉硬化、狭窄的加重，血清Hcy水平随之升高，且男性的水平高于女性。
2、HCY与叶酸及妊娠
血浆Hcy在叶酸缺乏患者中明显增高。Hcy是甲硫氨酸代谢的中间产物，其形成必须有β-胱硫醚合成酶和N5，N10亚甲基四氢叶酸还原酶以及维生素辅助因子（叶酸、维生素B12、维生素B6）的作用。血浆Hcy浓度和血浆叶酸浓度呈负相关，血浆Hcy检测对叶酸缺陷的指导作用可以弥补常用实验项目的不足。Semen等提出Hcy>14 μmol/L时，应该用叶酸、维生素B12、维生素B6治疗。提高叶酸、维生素B12、维生素B6的浓度，在较短时间内就可有效地使Hcy水平降低。
血浆HCY水平在妊娠早期开始下降，孕15~17 周时降至孕前的50%~60%，然后保持稳定水平至分娩，产后2~ 4 d 恢复至孕前水平。孕期血浆HCY 水平下降与血液稀释及胎儿蛋白合成需要增加有关。妊娠中期血浆HCY 水平升高者发生妊娠高血压综合征（PIH）的风险增加3.2倍，再次妊娠时，PIH 复发的风险增加50%[11]。研究发现mthfr 基因与PIH 发病关系密切。
经过对5883位妇女和14492位有怀孕并发症妇女的流行病调查显示,血中Hcy值高的妇女容易产生:妊娠并发症 (32%);早产(38%);新生儿体重减低 (> 99%)。
HCY升高易导致胎儿神经管畸型：通过对1871位孕妇进行分组（服用叶酸;服用叶酸和其他维生素;服用维生素;皆不服用），结果显示:服叶酸组比沒有服用组出生脑神经管缺陷发生率低72%。
美国卫生部发表声言“只要生育年龄的妇女, 不论何時怀孕,每天都一定要摄足400微克的叶酸, 才能确保日后出生的宝宝健康,聪明”。
孕妇若Hcy增高,会产生：冠心病；妊娠合并症。
3、HCY与糖尿病
血浆Hcy水平可作为2-型糖尿病患者患大血管疾病的独立危险因素，2 型糖尿病患者血HCY浓度高于正常对照，且与空腹血糖HbAlc和糖尿病病程显著相关，胰岛素对HCY 代谢具有重要的调节作用，它可通过调节肝转硫基酶活性调节血HCY 浓度。同时监测糖尿病患者Hcy水平有利于对其预后的评估。Hcy升高在糖尿病伴肾脏、视网膜及血管并发症的患者更为严重，与无糖尿病但具相同浓度的Hcy相比，糖尿病患者血浆总Hcy每升高5μmol/L，在未来5年的死亡率将增加3倍。高Hcy血症也能促进糖尿病微血管并发症的发生与发展。
4、HCY与慢性肾功能衰竭
慢性肾功能衰竭（CRF）患者普遍有高Hcy血症，其发生率是正常人33倍。高Hcy血症已成为心血管疾病高发的独立危险因素之一，在CRF患者中发生率高。Hcy通过内皮毒素作用、刺激血管、心肌平滑肌细胞增殖、心肌细胞钙超载、血栓形成、干扰谷胱甘肽合成、影响体内转甲基化反应等引发心血管事件。补充大剂量叶酸、B族维生素、采用充分高效透析及肾移植是治疗CRF患者伴Hcy血症的有效措施。Hcy水平甚至比血肌酐更能反映肾功能。
5、Alzheimer老年痴呆病（AD）
阿尔茲海默症 (Alzheimer’s Disease)又称初期老年性痴呆，因缺乏叶酸引起高Hcy血症引起。高Hcy能够通过血管疾病、淀粉毒性或者对神经细胞的直接毒性，升高早老性痴呆的发病率。
弗明汉医学研究中心对1092例（>76岁）追踪调查8年Hcy值，结果：tHcy超出14μmol/L，患老年性痴呆的危险性增加1.8倍，患多异古怪痴呆发生率增加1.6倍；英国OPTIMA项目研究发现：同型半胱氨酸水平大于11.2μmol/L的病人，三年后随访，发现他们大脑颞叶（包括海马）快速萎缩。
Jooston等研究发现AD患者的Hcy水平和甲基丙二酸（维生素B12减乏的标志）较非痴呆患者高。高Hcy血症是继ApoE4之后的另一个增加血管疾病和AD危险性的生物因子。
（责任编辑：xgh）
