HDL的新认识

今年临床化学的第一期上,一篇关于重新认识高密度脂蛋白的文章,引起我的重视。

   多年来,我们已经对脂蛋白和脂肪进行的大量的研究,理解了血浆胆固醇和心血管健康间的关系,最显著的是在HDL胆固醇(HDL-C)的胆固醇含量与LDL-C胆固醇含量间的区别。从大规模的流行病学研究确定了,血浆中HDL-C和LDL-C的水平分别与减少的和增加的心血管风险有关。HDL-C和LDL-C成为常规使用评估某个体的心血管疾病(CVD)的生物标志物。
  
   可是,你可能没有想过,是依靠超速离心技术,对人血浆内的脂蛋白分离为高密度脂蛋白(HDL)和低密度脂蛋白(LDL)的。难道,人体内的脂蛋白的构成就这样精确地分类?除了将它们理解为对我们尽快是“好的”和“不好的”之外,人体内这些脂蛋白究竟是怎样合成的?还有哪些是至少在这最近的20年里又有新的认识了呢?
  
   这篇文章向我们做了很详细的综述和介绍。

一、关于HDL产生和成熟

   HDL颗粒是大分子复合物,由肝、小肠合成,也在血浆中富含甘油三酯的脂蛋白水解时释放的表面成分形成的。HDL颗粒由磷脂和胆固醇的一个单层两性脂肪、和被嵌入的两性蛋白一起,环绕一个疏水的脂肪核,大多是胆固醇酯和甘油三酯。这个脂蛋白的大分子被确定为“高密度”,因为有相对较高比例的蛋白进入脂肪(特别是,HDL具有的密度范围1.06~1.21 g/ml)。它的整个生命循环,HDL主要的防止动脉组硬化机制之一是,想来是它激励胆固醇从内皮组织回到肝的净移动,通过反相胆固醇运送(RCT)途径。

  整个HDL的形成和转换,以下图表示。

    分泌的ApoA-1与从细胞中转换出来的PL(磷脂,Phospholipids)和非酯化的游离的胆固醇(FC)关联,通过ABCA1(ATP-结合盒蛋白1,ATP-bingding cassette protein 1)形成圆盘的前-β-HDL(pre-β-HDL)。LCAT(卵磷脂-胆固醇酰基转换酶,lecithin-cholesterol acyltransferase)借调HDL CE(酯化胆固醇)与含有apoB的脂蛋白上的TG进行交换。HL(肝脂肪酶Hepatic lipase)水解HDL磷脂和TG,释放出较小的HDL和脂肪很少的apoA-1。CETP、HL、和磷脂转换蛋白(PLTP),由大的α-颗粒产生小的前-β1-颗粒。这是由肝和肠产生的。图中:Liver和instestine即为肝和肠。图中的一个个小椭圆图形即代表为ApoA-1。

   为了让大家较清楚了解这些过程,我将上图中的各个部分分开进行解释。

1、ApoA-1的产生:

    ApoA-1与来自细胞中转换出来的磷脂(PL)、和游离胆固醇(FC),在ABCA1(ATP-结合盒蛋白1)作用下,形成HDL的前体:前-β-HDL(pre-β-HDL)。这个前-β-HDL呈圆盘形。

   Pre-β-HDL具有疏水核脂肪相对较低的含量,和一个圆盘形状,该词是因它的在琼脂糖凝胶上电泳移动位置。因为它们的体积较小(<10 nm),前-β-HDL颗粒很容易通过毛细血管,进入间隙的空间,在那里它们与薄壁组织细胞互相反应,招募非酯化的游离胆固醇和磷脂,形成较大的圆盘颗粒。这些较大的圆盘颗粒显示了在琼脂糖和2D-凝胶上的α移动,经常被设定为α4颗粒。(图中标示为Pre-β)

2、形成HDL的前体:前-β-HDL(pre-β-HDL):

    ApoA-1与来自细胞中转换出来的磷脂(PL)、和游离胆固醇(FC),在ABCA1(ATP-结合盒蛋白1)作用下,形成HDL的前体:前-β-HDL(pre-β-HDL)。这个前-β-HDL呈圆盘形。

   Pre-β-HDL具有疏水核脂肪相对较低的含量,和一个圆盘形状,该词是因它的在琼脂糖凝胶上电泳移动位置。因为它们的体积较小(<10 nm),前-β-HDL颗粒很容易通过毛细血管,进入间隙的空间,在那里它们与薄壁组织细胞互相反应,招募非酯化的游离胆固醇和磷脂,形成较大的圆盘颗粒。这些较大的圆盘颗粒显示了在琼脂糖和2D-凝胶上的α移动,经常被设定为α4颗粒。(图中标示为Pre-β)
  
3、形成HDL3:

    接着,ABCA1[文章中将ABCA1称为血浆膜运送者]又捕获了更多的磷脂(PL)和游离胆固醇(FC),从细胞转换给HDL。形成了在HDL家属中第一个HDL颗粒:HDL3。

4、促进过量细胞胆固醇流出

    该运送者的实际机制ABCA1促进过量细胞胆固醇流出的实际机制还不清楚,但看来涉及创建一个特定的血浆膜区域,通过似-表面活性剂的提取过程,从该区域时apoA-1和其他apo交换。以下其他运送者和接受者[ATP-结合盒蛋白G1(adenosine-triphosphate-binding    casette protein G1)(ABCG1)和清道夫-受体等级B、1型(SR-BI)],以及通过水的扩散使胆固醇的物理去吸附),看来也为细胞胆固醇的流出起作用。 
 
5、反向胆固醇运送过程(RCT)
 
   在RCT(反向胆固醇运送)途径的关键是被卵磷脂-胆固醇酰基转换酶(lecithin-cholesterol  acyltransferase)(LCAT)对胆固醇的酯化。因为它增加的疏水性,胆固醇酯分割HDL的核,将HDL圆盘形式转换为圆球的α-HDL(α1-3),这是在循环中发现的HDL主要形式。当HDL按照密度来区分时,小而致密的HDL形式,被已知为HDL3,它被LCAT转换为较大和密度较小的形式,被称为HDL2。较大的HDL2可以被胆固醇酯转换蛋白(CETP,Cholesterol Ester Transfer Protein)进一步重新改变模式,将与HDL-联系的胆固醇酯交换为来自富含TG脂蛋白的甘油三酯(TG)(如,极低密度-VLDL和LDL)、另外,VLDL可通过磷脂-转换蛋白,转换有关的apoC和apoE、以及磷脂到HDL。
  
6、HDL与LDL的交换

   磷脂和TG与较大HDL亚组分连接,可以通过肝脂肪酶或内皮脂肪酶,被水解形成较小的HDL颗粒,或重建进入RCT途径,或被肝和肾清除。最后,HDL-C的发送途径是通过CETP-解调的转换,将胆固醇酯到含有apoB的脂蛋白(LDL、VLDL、和中间密度脂蛋白),然后发送的LDL-C通过LDL受体进入肝脏。
 
   贯穿RCT途径产生不同HDL亚组份,是展现HDL的大小、组成、和功能多样性。除了改变了HDL亚组份的大小外,胆固醇酯和TG的参与,根本上影响了HDL心血管保护的性质。进而,HDL亚组份的组成是动态的,由于不同的脂类水解酶、脂类的运送、和apo交换机制(与邻近的循环脂蛋白和组织)有助于形成和重新建立HDL的亚组份。这也阐明了单一检测血浆HDL-C浓度没有完整地说明HDL对胆固醇在组织间变迁的影响,或它对CVD的较大影响。

二、HDL涉及的角色:RCT和更远处

   初始的证据支持了在血浆HDL-C浓度和心血管风险数据间的反向关联。返回到1970年代的中期,当时Miller等观察到在HDL-C浓度和缺血性心脏病间的强烈负相关。Framinghan研究扩展了这个观察,确认在较低的血清HDL-C和冠状心脏病(CHD)和整个死亡率间的联系。由于Franminghan研究、多个大规模人群观察研究,已经提供了在低浓度HDL-C(经常被定量为血清中15~40 mg/dl)和缺血性心脏病、冠状动脉疾病(CAD)、CHD、和中风间等更多的支持。这些早期里程碑的发现导向了以后几十年的研究,一直认为HDL特别有助于心血管健康。
  
    研究给出了了解不同HDL亚组份的性质和RCT途径,但关键问题依旧是,是否这个信息与CVD的发病机理有关。在考虑这个问题时,很重要的要注意–除了想在较低血浆HDL-C浓度和增加的心血管风险间存在的强烈相关外 — 以后来自多个临床试验研究了与HDL-C升高治疗的处理,已经产生了不一致的、和有时矛盾的结果。特别是,一些医学试验研究了HDL上升的药物治疗,如二甲苯氧庚酸(gemfibrozil,二甲苯氧戊酸别名)、他汀、和他汀和烟酸的结合等,在减少心血管事件的风险上是有效的,其他试验已经失败。无法展现升高的HDL-C和减少心血管风险的关系。更进一步。大多这些药物也降低LDL-C和或TG浓度,使得它难以从任何正面的研究中,归属于HDL-C上升的任何一致的好处。
  
    最近对使HDL-C上升的药物已经做了研究,但是至今没有展示临床好处的是CETP抑制剂。CETP抑制剂作用于升高HDL-C浓度,通过预防CETP-催化的交换TG,在含有apoB的脂蛋白为HDL胆甾醇基酯。这导致在圆形HDL颗粒内保留胆固醇,观察到在HDL-C内的升高、和在LDL-C内的下降。抑制CETP使HDL-C升高的基本原理,又回到1990年代的早期,当时在日本个体的遗传研究中,发现具有CETP缺陷的个体,HDL浓度的升高。以后的临床研究已经评价了CETP抑制剂升高HDL-C的性质。例如,以300 mg evacetrapib治疗,在健康自愿者中有>80%的HDL-C浓度上升,在温和的高脂血症个体中,升高了ABCA1-特定的胆固醇流出能力(CEC,cholesterol efflux capacity)。在急性冠脉综合征(ACS)患者中,以达塞曲匹治疗,这是另一个CETP抑制剂,也显著升高了HDL-C,原则上通过在ABCA1-解调的胆固醇流出上的升高。
  
    除了CETP抑制剂的早期成功外,没有候选化合物已经展现了疗效。在torcetrapib托彻普的情况下(一种降血脂药),在一个大规模的临床研究(Lipid LevelManagement to Understand its Impact in Atherosclrotic Events, ILLUMINATE)试验中,首先检测了CETP抑制   (dal-OUTCOMES)的RO4607381研究dalcetrapib,也均在早期中止,因缺少预期的临床心血管后果的疗效。更新一代的CETP抑制剂,如anacetrapib和TA-8995,已经展现了在临床试验的早期阶段良好的脂肪作用和容忍度,研究进入CVD结果(如,DEFINE和REVEAL试验)依然在进行。
  
    正如进入肝脏的大多胆固醇,来自CETP导出的含有apoB脂蛋白,不是HDL,期望在CETP抑制下RCT得以改善,依然不明确。这个观察CETP抑制剂没有效果,除了血浆LDL-C显著减少是关心的,给出了以他汀减少LDL-C建立的好处。
  
    支持升高HDL-C药物为预防CVD的功效缺少进一步证据,已经在近期Mendelian随机化研究中发现了,这是观察研究,研究可能的遗传多态性与生物标志物如HDL-C的因果关系,以及遗传多态性如何影响疾病。例如,在丹麦的哥本哈根对白种人的研究中,因杂合子丧失功能突变,在ATP结合盒亚家属A成员1(ABCA1)基因,没有与缺血性心脏病增加的风险有关,看来因LDL-C的共存病。同样,在Mendelian随机化研究中,卵磷脂-胆固醇酰基转换酶(LCAT)单核苷酸多态性(SNP,single nucleotide polymorphism),与减少的血浆HDL-C有关,在一般人群,与心肌梗死(MI)增加的风险无关,除非低血浆HDL-C浓度稳健地与MI增加的风险有关。这些结果建议,以遗传因素的低血浆HDL-C浓度,考虑了仅约50%的HDL-C浓度的变异,不是直接引起MI的原因,特别在LDL-C浓度没有增加。类似于ABCA1的研究,因LCAT SNP是HDL-C减少,也可通过CETP途径减少LDL-C,以这些结果解释关于低血浆HDL浓度角色和CVD风险进一步复杂化了。
  
    近期荟萃分析遍及基因组-wide关联的研究,确认了许多基因与调节血浆HDL-C有关,以基因与总胆固醇、HDL-C、和TG的血浆浓度有关。在多个基因SNP也与已知显著被饮食、生活方式、其他疾病、和某些药物治疗的影响有关,进一步复杂了遍及基因组研究的分析。例如,某些β阻滞剂已经被发现可减少HDL-C。很重要的是,大多血浆HDL-C由肝脏产生,因此HDL-C血浆浓度不是必然反映胆固醇从动脉巨噬细胞流出的水平。
  
    具有载脂蛋白A1(APOA1)遗传突变的患者,HDL主要蛋白成分的基因编码,经常受CHD影响。另外,单次注射重组HDL(rHDL),由apoA1和磷脂制备,明显地降低具有外围血管疾病患者的股骨动脉斑块内脂肪含量。

    CSL112(Commenwealth Serum Laboratories. Inc.),一个新的人apoA1的构想,意在形成去减少ACS心血管事件的发生率,在升高apoA水平下,容忍性和功效二者均很好,与对照组比较,血浆胆固醇升高。有必要进行3阶段研究,为阐述CSL112在减少心血管事件上的功效,结果远不是承诺的。
 
三、HDL的其他度量(检测)(简略)

    在发展新的以HDL-C为靶向的CVD治疗药物中,至今很失望;但在确定是否其他的HDL检测度量可较好地捕获它的潜在抗动脉粥样的功效上,非常有兴趣。一个评估HDL-促进胆固醇流出基础检测方法,具有获得的兴趣,会是一个方便的机会去评估在RCT中的HDL功能。本节中,我们也讨论HDL其他潜在功能,和新的定性和定量检测。HDL是已知与超过80个不同类型的蛋白结合,和运送超过100个不同的脂肪种类,所以看来特具有超出RCT的其他功能。最后,HDL的功能高度地与它的组成有关,所以我们也讨论确认与HDL关联的蛋白、脂肪、和物理性质。

   可以认为有价值的HDL国内实验有:
   胆固醇流出的效果(CholesterolEfflux Effects)的实验
抗氧化作用的实验
抗炎症的实验
 
四、依据蛋白和脂类组成的未来HDL检测

   在考虑了HDL的已知功能时,明确了由HDL颗粒的一些结构上的生物活性的蛋白或脂肪成分,也许是检测HDL功能的研究对象。在上述叙述的,可以提供HDL能力的证据,进行特定保护心脏功能,但这些检测难以标准化作为常规诊断检测方法。
  
    除了HDL-C检测,仅其他组成为基础的检测,是常规可用的作为诊断检测项目的还是apoA-1。除了与apoB结合,用于作为一个比率,apoA-1没有添加任何价值超越近期预示CVD的风险标志物。是否HDL的其他蛋白或脂类组成的检测,还须努力。这个努力的主要复杂性是,有超过80个蛋白和成百个脂类与HDL有关。
 
五、依据物理性质的HDL检测方法

   依据它的密度在密度分等级的超离心后,初次确定为HDL。目前,最好的示例是使用核磁共振(NMR)检测HDL颗粒数,在多个大型研究中显示了优于HDL-C,在预示未来心血管事件中。NMR也可用于量化特定的HDL亚组份,如含有apoB的脂蛋白,以及LDL和HDL颗粒大小和分布,也可预示在各种疾病状态下增加的死亡率。在特定的HDL亚组份颗粒浓度和其他心血管度量间的相关,已经被使用NMR证实。例如,在Multi Ethnic Study of Atherosclerosis研究的人群中,在调整HDL-C后,小的和中间大小的HDL,与颈动脉内膜血管厚度、和PON1活力呈反相关联,在Jerusalem的具有代表性人群为基础的研究中,与计算的冠状动脉的钙化也成反相关联。另外,提供的不一致分析,脂蛋白颗粒计数已经被展现了CVD较脂蛋白胆固醇含量具有更好的相关,这是在糖尿病患者和代谢综合征的患者中的表现。这些研究展现了NMR的多才多艺,作为有前途的新技术,为我们扩展理解脂蛋白代谢和CVD的相互关系。
 
未来趋势

   从广泛的各种临床和实验研究的近期发现,已经明确地展现了,HDL-C既不是CVD的驱动着,更不是发展药物的合适生物标志物,除了HDL-C是估计CVD风险有用的负面风险因子外。依据HDL评价的心血管风险上,阐明了它的各个载脂蛋白和其他蛋白的特定作用,它们在HDL中是最重要的,可协助解释在观察HDL-C如何与CVD风险关联分歧。同样,更详细地理解HDL的脂类组学可引出较之HDL胆固醇会更好的脂类标志物。HDL功能的度量,如上述讨论的,也需要进一步发展和在大规模的临床试验中确认,确定它们在预测CVD进展上的价值,以及作为药物发展的生物标志物。
  
    尽管在以HDL为基础的药物发展上的大多努力,已经在关注改善HDL水平和功能,它不应被忘记的是,在疾病的程度上,HDL可以被转换为有害的颗粒,令人回想起DAMP,可参与模式识别的清道夫受体,引发先天免疫的致病性激活。这些致病性过程的特定封闭,会允诺新的更新方式,为药物发现靶向HDL,和可能产出为检测机能失调的HDL的新诊断检测。
  
    总之,除了我们对HDL的代谢和它的调节不断增加的理解外,这个理解已经还没有被转译为形成成功的HDL-靶向治疗,去减少心血管的发病率和死亡率。为评估HDL功能、组成、和物理化学性质改进的方法学,应有助于这个努力。很重要的是要注意,这里讨论的方法学的大多数是为药物发展的研究检测,不是在临床场合下的常规进行的诊断检测。未来研究可阐明这些HDL的其他检测的生理和诊断的角色,可实际上取代HDL-C作为常
(责任编辑:lgh)

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