Hepatology | 再取新进展，李红良团队揭示泛素化过程可加重肝炎和纤维化

细胞凋亡信号调节激酶1（ASK1）的激活是非酒精性脂肪性肝炎（NASH）进展的关键驱动力，并且代表了NASH治疗的有吸引力的治疗靶标。然而，在NASH发病机制中ASK1激活的分子和细胞机制仍未完全了解。近期，武汉大学李红良团队在Hepatology上在线发表了题为“Hepatocyte TRAF6 Aggravates Hepatic Inflammation and Fibrosis by Promoting Lys6‐ Linked Polyubiquitination of ASK1” 的研究论文。该研究表明，TRAF6对ASK1的Lys6-连接多聚泛素化代表了肝细胞中ASK1活化的新机制，并且是NASH中促炎和促纤维化反应的关键驱动力。因此，抑制ASK1的Lys6-连接的多泛素化可以作为NASH治疗的潜在治疗靶标；肝缺血再灌注(IR)损伤是肝脏手术或移植后肝功能异常和衰竭的主要原因，缺乏有效的治疗策略。2019年5月11日，武汉大学李红良研究团队等人在Hepatology上在线发表了题为“Integrated Omics Reveals Tollip as an Aggravator and Therapeutic Target for Hepatic Ischemia‐Reperfusion Injury in Mice”的研究论文。该研究揭示Tollip是一种新的肝缺血再灌注损伤的调节因子，抑制Tollip及其与ASK 1的相互作用可能是治疗肝缺血再灌注损伤的有效方法；2019年5月9日，武汉大学李红良研究团队等人在Hepatology上在线发表了题为“Unexpected Rapid Increase in the Burden of Nonalcoholic Fatty Liver Disease in China From 2008 to 2018: A Systematic Review and Meta‐Analysis”的研究论文。该研究对非酒精性脂肪肝(NAFLD)在我国的流行率、危险因素、并发症和管理进行了全面评估。研究发现中国在短时间内经历了NAFLD的快速增长。需要采取提高认识和紧急行动，以控制NAFLD在中国的流行。细胞凋亡信号调节激酶1（ASK1）的激活是非酒精性脂肪性肝炎（NASH）进展的关键驱动力，并且代表了NASH治疗的有吸引力的治疗靶标。然而，在NASH发病机制中ASK1激活的分子和细胞机制仍未完全了解。在这项研究中，表明肝细胞中过度活化的ASK1是通过促进肝细胞衍生因子的产生而激活肝星状细胞（HSC）的有效诱导物。之前的系列研究表明，泛素化系统在NASH进展期间调节ASK1活性中起关键作用。在这里，该研究进一步证明肿瘤坏死因子受体相关因子6（TRAF6）促进Lys6-连接的多聚泛素化和随后的ASK1活化，以触发肝细胞中强大的促炎和促纤维化因子的释放，这反过来驱动HSC活化和肝纤维化。与体外研究结果一致，饮食诱导的肝脏炎症和纤维化在TRAF6极低表达的Traf6 +/-小鼠中显著减弱，而肝脏TRAF6过表达加剧了这些异常。在机制上，通过TRAF6将ASK1的Lys6-连接泛素化促进硫氧还蛋白（Trx）与ASK1的N-末端二聚化的解离，导致肝细胞中ASK1-JNK1 / 2-p38信号传导级联的加强激活。这些结果表明，TRAF6对ASK1的Lys6-连接多聚泛素化代表了肝细胞中ASK1活化的新机制，并且是NASH中促炎和促纤维化反应的关键驱动力。因此，抑制ASK1的Lys6-连接的多泛素化可以作为NASH治疗的潜在治疗靶标。参考信息：https://aasldpubs.onlinelibrary.wiley.com/doi/abs/10.1002/hep.30822
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