机体不同类型细胞通过传递和接收信号、协同合作，以发挥正常的生理功能和维持机体稳态。一直以来，对于细胞成分复杂的组织或者器官，缺乏有效的技术手段破译不同细胞组分在组织器官发挥生物学功能中的作用。肝脏和众多的实质器官类似，细胞成分复杂且具有高度的异质性【1】。肝脏不同细胞之间是如何传递信号、协同合作的；每种细胞产生、释放的信号分子，接受怎样的信号传入，对于这一问题目前尚未进行系统性探索与阐述。
2019年8月8日，来自密歇根大学生命科学研究所的林建谍教授及其团队在Molecular Cell发表了题为Landscape of intercellular crosstalk in healthy and NASH liver revealed by single-cell secretome gene analysis的研究成果，该研究通过对肝脏进行单细胞RNA测序，描绘了肝脏不同细胞间信号传递的整体图谱。同时，该研究对正常和非酒精性脂肪性肝炎（NASH）小鼠肝脏的单细胞RNA测序结果进行对比，不仅在单细胞层面提供正常肝脏以及NASH肝脏的基因表达谱信息，并在此基础上进一步探索驱动NASH进程的可能病因。
NASH是非酒精性脂肪性肝病的进展和极端形式，在NASH基础上发生肝硬化、肝细胞肝癌的风险明显增加【2】。目前已知，NASH与肥胖、代谢综合征密切相关，然而驱动NASH发生的始动因素和具体机制尚不十分清楚。该项研究利用单细胞测序这一新兴技术对NASH的发病机制进行了新的探索。
研究人员首先通过对肝脏细胞进行单细胞RNA测序，获得每种细胞的基因表达谱信息。在此基础上，进一步区分每种细胞组分的分泌蛋白表达谱以及受体表达谱，在此基础上构建了肝脏不同细胞间信号传递的高分辨图谱。进一步比较对照肝脏和NASH小鼠模型，研究人员发现，在NASH进程中不仅细胞数目发生了改变，每种细胞的特性也发生了改变。最为显著的变化是健康肝脏中Trem2阳性的巨噬细胞数目极少，而NASH时这一比例显著升高。这一标记基因在NASH患者肝脏中表达也是升高的。利用这一特性，研究人员检测外周血中Trem2阳性细胞产生的分泌蛋白，分析其与NASH进展的关系，以期寻找新的NASH血清学标记物。
该研究另一项重要的发现是肝脏星型细胞在活跃的信号传递中功能。以往概念中，肝脏星型细胞的主要是产生细胞外基质成分、参与纤维化的发生，该项研究发现，肝脏星型细胞除了产生细胞外基质成分以外，能分泌众多的信号蛋白分子，称为“Stellakines”。同时，肝脏星型细胞表面亦有众多的受体，能接受胞外信号，调控其包括收缩活性在内的生理功能。
该研究首次在单细胞层面、系统性地比较了正常和NASH肝脏的各细胞群基因表达谱的差异，在此基础上构建了肝脏细胞间信号传递图谱以及这一信号传递过程在生理情况和NASH情况下的差别。并进一步对肝脏巨噬细胞和肝脏星型细胞（分别与炎症和纤维化密切相关）这两群细胞在NASH情况下的改变进行了系统分析。
原文链接：
https://doi.org/10.1016/j.molcel.2019.07.028
（责任编辑：tqh）
