Nat Comm | 黄建萍团队为CAR装上GPS，助力CAR-T对抗实体肿瘤

CAR-T细胞疗法正在展现极大的治疗前景，将癌症患者的T细胞从体外转移到肿瘤特异性杀伤细胞中，以对抗肿瘤。这项技术已经在一些患者中产生了疗效，FDA已批准了CAR-T用于治疗血液系统恶性肿瘤。然而，实体瘤中的CAR T疗法受到许多挑战，包括缺少的理想肿瘤靶标、呈现免疫抑制的肿瘤微环境、肿瘤异质性，以及肿瘤内CAR T细胞的较少迁移和缺乏持久性。黄建萍博士是佛罗里达大学癌症免疫治疗专业的教授，她带领团队用CAR T细胞靶向治疗神经胶质瘤。此前，她们报道了CD70，一种TNF受体家族的糖基化跨膜蛋白，在胶质瘤上异位过表达，并与趋化因子介导的免疫抑制、肿瘤侵蚀、增殖和迁移相关。基于这些观察，CD70特异性嵌合抗原受体在小鼠模型中表达能有效对抗神经胶质瘤。近日，她们将趋化因子受体整合到新的CAR设计中以改善肿瘤内运输来增强CD70 CAR T效果，结果发表于Nature Communications 上，题为：CXCR1- or CXCR2-modified CAR T cells co-opt IL8 for maximal antitumor efficacy in solid tumors 。结果显示肿瘤可以过表达IL-8，IL-8是一种趋化因子，通常吸引免疫抑制细胞以促进肿瘤发生和血管生成。并且发现电离辐射显着增加肿瘤中IL-8的产生。因此，他们用IL-8受体，CXCR1或CXCR2（8R70CAR或CAR-R1，CAR-R2）修饰CD70 CAR T细胞，以利用肿瘤相关的趋化因子信号。改良的CAR T细胞在GBM，卵巢癌和胰腺癌模型中具有改善的肿瘤内迁移和强大的抗肿瘤反应。在CAR T处理后两天，肿瘤内8R70CAR T细胞显示活化的表型，例如可能由活化引起的高GZMB和中度PD-1表达。然而，使用未修饰的CD70 CAR（un-mod-70CAR或CAR-EGFP）导致肿瘤复发。他们还在晚期肿瘤模型中测试了8R70CAR T细胞，即在肿瘤植入后29天给予CAR T细胞。与接受CAR-EGFP T细胞的动物相比，CAR-R1和CAR-R2 T细胞显示出更显着增强的运输，肿瘤消退和存活。总之，研究人员使用治疗抗性肿瘤模型来证明利用肿瘤释放的天然表达或辐射诱导的IL-8可增强肿瘤内T细胞运输。快速CAR T细胞瘤内迁移可以有效地消除肿瘤生长并逆转肿瘤诱导的免疫抑制，导致最大的抗肿瘤反应。此外，该CAR T可用于其他 CD70 +恶性肿瘤的治疗和并有助于理解CD70在肿瘤进展中的作用。目前，正在小鼠体内进行毒理反应实验，即将在佛罗里达大学进行人类I期临床试验。原文链接：https://doi.org/10.1038/s41467-019-11869-4
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