人体的大多数细胞降解葡萄糖来释放能量。有时，它们降解脂肪，而且在紧要关头时，它们甚至能够代谢蛋白。癌细胞有点不同。首先，大多数癌细胞仍然依赖于葡萄糖，但从“细胞呼吸（cellular respiration）”（需要氧气）切换为“糖酵解（glycolysis）”（当有或没有氧气时都会发生）。
在一项新的研究中，来自美国科罗拉多大学癌症中心的研究人员发现癌症干细胞（cancer stem cell）采取第三种方法：它们坚持细胞呼吸，但从代谢葡萄糖切换为代谢蛋白，或者更准确地说，代谢氨基酸，即蛋白的构成单元（building block）。这一代谢差异是一个致命弱点，可让人们靶向癌症干细胞同时又不伤害健康细胞。经证实这种方法在针对急性骨髓性白血病（acute myeloid leukemia, AML）的临床试验中是有效的，而且有望治疗包括乳腺癌、胰腺癌和肝癌在内的其他癌症。相关研究结果发表在2018年11月12日的Cancer Cell期刊上，论文标题为“Inhibition of Amino Acid Metabolism Selectively Targets Human Leukemia Stem Cells”。论文通讯作者为科罗拉多大学癌症中心研究员Craig Jordan博士。
图片来自Cancer Cell, doi:10.1016/j.ccell.2018.10.005。
在AML中，人们能够利用化疗和放疗等疗法杀死大多数癌细胞，但是一小群癌症干细胞能够抵抗这些疗法，从中存活下来，从而在随后导致癌症复发。因此，人们有必要开发出一种方法来特异性地靶向这些癌症干细胞。在20多年的靶向癌症干细胞的研究中，Jordan及其团队不仅更多地了解这些癌症干细胞，而且可能导致人们开发出可能改变AML和其他癌症标准治疗的方法。
此外，在Jordan团队开展的一项临床研究中，通过利用白血病干细胞（一种癌症干细胞）的这种致命弱点，让不适合接受骨髓移植治疗的AML患者接受药物维奈托克（venetoclax）和阿扎胞苷（azacitidine）联合治疗，其中维奈托克是一种BCL-2抑制剂，阻断细胞摄取氨基酸的能力；阿扎胞苷是胞苷的核苷类似物，通过捕获DNA甲基转移酶，特异性抑制DNA甲基化。临床试验结果表明这种联合治疗导致病情深度地和持续地缓解，优于现有的常规疗法。相关研究结果于2018年11月12日在线发表在Nature Medicine期刊上，论文标题为“Venetoclax with azacitidine disrupts energy metabolism and targets leukemia stem cells in patients with acute myeloid leukemia”。
Jordan团队通过开展一系列实验证实白血病干细胞并不像成熟的癌细胞那样从细胞呼吸切换到糖酵解。相反，它们从代谢葡萄糖切换到代谢氨基酸，事实上，它们完全依赖于氨基酸代谢来获取能量，因此，当白血病干细胞摄取氨基酸的能力受到阻断时，它们就会死亡。 维奈托克阻止白血病干细胞使用氨基酸来获取能量。在实验室和这项临床试验中，当这些研究人员利用维奈托克治疗AML患者时，白血病干细胞就死掉了。重要的是，鉴于健康细胞并不依赖于氨基酸代谢来获取能量，因此，维奈托克杀死白血病干细胞，同时不会伤害健康细胞。
值得注意的是，仅AML患者应当首先使用维奈托克来进行治疗，这是因为这些患者显示出如此显著的治疗反应。当AML患者首先接受其他疗法治疗时，白血病干细胞发生多样化，其中的一些白血病干细胞采用脂质代谢来获取能量。当这些患者随后接受维奈托克治疗时，这种药物杀死了继续依赖于氨基酸代谢的癌症干细胞，但不能有效地杀死已切换到脂质代谢的癌症干细胞。这似乎表明脂质代谢为这一部分癌症干细胞提供了一种逃避途径，而且鉴于这些少量的白血病干细胞能够抵抗维奈托克治疗，它们随后能够导致癌症复发。
Jordan团队希望在未来探究同时抑制脂质代谢和氨基酸代谢来治疗已产生治疗抵抗性或者在之前的治疗后发生癌症复发的AML患者。
这些研究人员相信这种类型的治疗仅是可能成为治疗白血病的一种全新方法的开始。如今，他们面临的挑战是在AML中优化这种疗法，同时尽可能将它扩展到用于癌症干细胞继续促进癌症产生、生长和复发的其他疾病中。
参考资料：
Courtney L. Jones, Brett M. Stevens, Angelo D’Alessandro et al. Inhibition of Amino Acid Metabolism Selectively Targets Human Leukemia Stem Cells. Cancer Cell, 12 November 2018, 34(5):724-740, doi:10.1016/j.ccell.2018.10.005.
Daniel A. Pollyea, Brett M. Stevens, Courtney L. Jones et al. Venetoclax with azacitidine disrupts energy metabolism and targets leukemia stem cells in patients with acute myeloid leukemia. Nature Medicine, Published Online: 12 November 2018, doi:10.1038/s41591-018-0233-1.
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（责任编辑：sgx）
