Nature重磅 | 复旦大学丁澦/鲁伯埙/费义艳为治疗亨廷顿疾病打开新大门

突变蛋白的积累是许多疾病（统称为蛋白病）的主要原因，降低这些蛋白的水平可用于治疗这些疾病。假设与自噬小体蛋白微管相关蛋白1A / 1B轻链3（LC3）和致病蛋白都相互作用的化合物可能针对后者进行自噬清除。突变的亨廷顿蛋白（mHTT）包含扩展的聚谷氨酰胺（polyQ），并引起亨廷顿氏病，这是一种不可治愈的神经退行性疾病。2019年10月30日，复旦大学丁澦，鲁伯埙及费义艳共同通讯在Nature在线发表题为”Allele-selective lowering of mutant HTT protein by HTT–LC3 linker compounds”的研究论文，该研究使用基于小分子微阵列的筛选，确定了四种与LC3和mHTT相互作用但与野生型HTT蛋白不相互作用的化合物。其中一些化合物将mHTT靶向自噬体，以等位基因选择性方式降低mHTT水平，并在亨廷顿舞蹈病的果蝇和小鼠模型中挽救了细胞和体内与疾病相关的表型。总而言之，这项研究提出了可降低mHTT和可能具有polyQ扩展作用的其他致病蛋白的候选化合物，证明了使用自噬连接蛋白降低致病蛋白水平的概念。最后，美国休斯敦贝勒医学院Huda Y. Zoghbi 在Nature 发表题为”Strategy to selectively remove mutant proteins could combat neurodegeneration”的点评文章，系统点评了该研究成果，同时指出蛋白水解靶向嵌合体（PROTAC）的小分子将泛素连接酶连接到目标蛋白上。该酶用泛素基团标记蛋白质，导致该蛋白质被称为蛋白酶体的细胞机器降解。 PROTAC尚未应用于聚谷氨酰胺扩增的蛋白质。但是考虑到这些蛋白质中的一些被蛋白酶体降解，该策略可以很好地证明是可行的-只要它仅靶向异常长的聚谷氨酰胺束即可。降低引起疾病的蛋白质，特别是具有未知活性的蛋白质的水平，是一种新兴的疾病治疗方法。诸如RNA介导的抑制（RNAi）或CRISPR之类的生物工具可能会实现这一目标，但其临床应用具有挑战性。使用靶向蛋白水解的嵌合分子（PROTAC）增强靶蛋白的蛋白酶体降解是一种有前途的新兴方法，但是仅蛋白酶体不能有效降解某些大蛋白或聚集体。巨噬细胞自噬（以下称为自噬）是一种独立的蛋白质降解途径，是一种整体降解系统，可将蛋白质吞噬成自噬体，随后进行溶酶体降解。自噬存在于所有真核细胞中，因此利用自噬能力降解某些靶蛋白可能具有发现药物的潜力。在这里，研究人员在降低mHTT的情况下研究了这种可能性，mHTT包含具有至少36个谷氨酰胺残基的polyQ片段，可导致亨廷顿氏病（一种无法治愈的单基因神经变性疾病）。mHTT可通过自噬降解，在此过程中，蛋白质底物被掺入与脂化LC31相关的双膜自噬体中。因此，研究人员假设与mHTT和LC3相互作用的连接子化合物可能将分子束缚在一起，以增强mHTT向自噬体的募集，促进其降解。此外，不与野生型HTT（wtHTT）相互作用的mHTT-LC3接头化合物可能促进mHTT的等位基因选择性降解。由于没有mHTT-LC3相互作用化合物的报道，研究人员对这些化合物进行了基于小分子微阵列（SMM）的筛选，并使用wtHTT进行反筛选以鉴定等位基因选择性候选物。该研究使用基于小分子微阵列的筛选，确定了四种与LC3和mHTT相互作用但与野生型HTT蛋白不相互作用的化合物。其中一些化合物将mHTT靶向自噬体，以等位基因选择性方式降低mHTT水平，并在亨廷顿舞蹈病的果蝇和小鼠模型中挽救了细胞和体内与疾病相关的表型。该研究进一步表明，这些化合物与扩展的polyQ延伸相互作用，并可能降低突变的ataxin-3（ATXN3）的水平，后者是另一种具有扩展的polyQ的致病蛋白。这项研究提出了可降低mHTT和可能具有polyQ扩展作用的其他致病蛋白的候选化合物，证明了使用自噬连接蛋白降低致病蛋白水平的概念。参考信息：https://www.nature.com/articles/s41586-019-1722-1https://www.nature.com/articles/d41586-019-03243-7
（责任编辑：tqh）