肿瘤特异性CD8 T细胞功能障碍是一种不同于功能性效应T细胞状态或记忆T细胞状态的分化状态。
在一项新的研究中，来自美国纪念斯隆-凯特琳癌症中心、威尔-康奈尔医学院研究生院和范德堡大学医学中心等研究机构的研究人员鉴定出作为一种核因子，胸腺细胞选择相关高迁移率群盒蛋白（Tox）是肿瘤特异性T细胞分化的关键调节因子。相关研究结果于2019年6月17日在线发表在Nature期刊上，论文标题为“TOX is a critical regulator of tumour-specific T cell differentiation”。
这些研究人员发现TOX在来自肿瘤的功能障碍的肿瘤特异性T细胞和慢性病毒感染期间的功能障碍的T细胞（也称为衰竭性T细胞）中都高度表达。TOX表达由慢性T细胞受体（TCR）刺激和NFAT活化驱动。
在体外，效应T细胞中的TOX异位表达诱导与T细胞衰竭（即T细胞功能障碍）相关的转录程序。相反，在肿瘤中，肿瘤特异性T细胞的Tox缺失移除了T细胞衰竭程序：缺乏Tox的肿瘤特异性T细胞并未上调抑制性受体（比如，Pdcd1、Entpd1、Havcr2、Cd244和Tigit）—编码这些抑制性受体的染色质基本上不可接近—并保持诸如TCF1之类的转录因子的高表达。
尽管缺乏Tox的肿瘤特异性T细胞具有正常的“非衰竭（non-exhausted）”免疫表型，但是它们仍然保持功能障碍，这表明对这些抑制性受体表达的调节与效应功能的丧失并不相关。
重要的是，虽然缺乏Tox的CD8 T细胞正常分化为响应急性感染的效应T细胞和记忆T细胞状态，但是缺乏Tox的肿瘤特异性T细胞未能在肿瘤中持续存在。这些研究人员猜测，在慢性抗原刺激（比如癌症）的情况下，这种由TOX诱导的的衰竭程序可阻止T细胞过度刺激和活化诱导的细胞死亡。
参考资料：
Andrew C. Scott et al. TOX is a critical regulator of tumour-specific T cell differentiation. Nature, 2019, doi:10.1038/s41586-019-1324-y.
（责任编辑：sgx）
