Nature 丨 战斗还是逃跑？持续的急性应激反应加速衰老

应激，是指生物有机体对压力源（如环境条件）的反应，它是身体对威胁、挑战或者生理和心理障碍等情况做出反应的一种方式。改变机体环境的刺激会被机体内的多个系统所识别并反应，自主神经系统和下丘脑-垂体-肾上腺（HPA）轴是对应激作出反应的两个主要系统。交感肾上腺髓质（SAM）轴可通过交感神经系统激活战斗或逃跑反应，交感神经系统将能量用于与之更相关的身体系统，以快速适应应激反应，而副交感神经系统则可使身体恢复稳态。第二个主要的生理应激是通过HPA轴调节皮质醇的释放，从而影响许多机体功能，如代谢、心理和免疫功能【1】。通过这些机制，应激反应可以改变机体的记忆功能、奖励、免疫功能、新陈代谢和对疾病的易感性等多方面【2】。生物有机体对不同类型的应激反应的适应需要不同的策略，这取决于应激源的性质和持续时间。其中急性应激源，如捕食、攻击或威胁生命等情况，可诱导快速和高能量的战斗或逃跑反应；而长期的环境应激源如高温、氧化应激等，可诱导高度保守的细胞保护过程的逐渐和长期激活。研究发现，在动物的整个进化过程中，战斗或逃跑反应的持续激活削弱了动物对环境变化的抵抗力【3】，但是调控逃跑反应和长期应激源之间的平衡关系的分子和细胞机制却仍旧知之甚少。2019年8月29日，来自美国麻省大学医学院的Mark J. Alkema教授和Diego Rayes教授的研究团队在Nature上在线发表题为The flight response impairs cytoprotective mechanisms by activating the insulin pathway的文章，以秀丽线虫为模型，发现反复诱导的逃跑应激反应通过激活胰岛素-IGF-1信号通路（IIS）并阻止相关应激反应基因的表达而抑制了保守的细胞保护机制，缩短了寿命，首次揭示了逃跑应激损害细胞防御系统并加速衰老的分子机制。与其他动物一样，秀丽线虫的一生也面临着众多挑战，或是突发的（如捕食），或是逐步发生的（如氧化、高温或饥饿），秀丽线虫对于触摸的反应即是一种逃跑反应，在此过程中它会迅速地远离刺激。本文的研究人员发现，在线虫的整个生命周期中反复诱导触摸刺激的逃跑反应将明显缩短其寿命，而进一步的实验发现，逃跑反应的重复激活也降低了线虫对氧化应激或热应激的抵抗能力。那么逃跑反应和环境应激对机体构成的这种相互矛盾的挑战到底是怎么产生的呢？线虫的逃跑应激反应可以通过刺激触觉感受器神经元（TRN）来启动，而TRN可以反过来激活酪氨酸能RIM神经元，释放酪胺（图1）。酪胺，在结构与功能上与脊椎动物的肾上腺素和去甲肾上腺素类似，被认为在秀丽线虫逃跑反应的发生中起着至关重要的作用【4】。本文研究发现，在逃跑反应和暴露于环境应激源时，RIM神经元表现出相反的活动模式，即在逃跑反应过程中，酪氨酸能RIM神经元的活性迅速增加，而暴露于环境应激源时，其活性下降。进而显示，逃跑应激反应过程中释放的酪胺虽然有利于线虫逃脱捕食等应激情况，但也削弱了线虫对随后环境应激的反应能力。图1 通过机械刺激触发秀丽隐杆线虫逃跑反应的回路进一步实验发现，逃跑应激反应过程中RIM神经元释放的酪胺作为一种神经激素，通过激活线虫肠道中的TYRA-3受体来抑制环境应激反应，并且这种抑制作用依赖于DAF-2—IIS通路的激活，通过阻止DAF-16的入核来抑制应激反应基因的表达，从而抑制了保守的细胞保护机制（图2）。图2 酪氨酸能调控DAF-IIS通路的模型综上所述，本研究表明，神经应激激素在急性逃跑反应和长期环境应激反应之间提供了一种状态依赖性的神经交换模式，揭示了逃跑反应损害细胞防御系统且加速衰老的完整机制。而鉴于神经控制应激反应的保守性，确定“战斗或逃跑”反应的持续激活是否通过抑制胰岛素依赖的细胞保护通路而对健康和衰老产生负面影响将是有趣的，因为这个机制同样适用于脊椎动物，急性应激刺激其肾上腺素和去甲肾上腺素的释放，这也是引发战斗或逃跑反应的关键因素。原文链接：https://doi.org/10.1038/s41586-019-1524-5参考文献：1. Ulrich-Lai, Yvonne M.; Herman, James P. Neural Regulation of Endocrine and Autonomic Stress Response. Nature Reviews Neuroscience. 2009,10 (6): 397–409.2. Stephens MA1, Wand G. Stress and the HPA axis: role of glucocorticoids in alcohol dependence. Alcohol Res. 2012;34(4):468-83.3. Miller, M. W. & Sadeh, N. Traumatic stress, oxidative stress and post-traumatic stress disorder: neurodegeneration and the accelerated-aging hypothesis. Mol. Psychiatry 19, 1156–1162 (2014).4. Alkema, M. J., Hunter-Ensor, M., Ringstad, N. & Horvitz, H. R. Tyramine functions independently of octopamine in the Caenorhabditis elegans nervous system. Neuron 46, 247–260 (2005).
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