Tau 蛋白引发的神经纤维缠结（绿色）
近 1 / 4 世纪之前，ApoE4 突变基因被发现并证实是阿尔兹海默症的一个主要风险因素，它的出现甚至于会将这一神经衰退性疾病的发生概率提高 12 倍！过去的研究多认为，ApoE4 会促进β- 淀粉样蛋白聚集，加快老年斑的形成。
现在，《Nature》期刊新发一篇文章却颠覆了传统的研究和治疗思路！来自于美国、澳大利亚、日本等学术的研究团队发现，ApoE4 基因与 Tau 蛋白之间存在联系——ApoE4 会加剧由 Tau 蛋白引发的神经损伤。而且，它会引发免疫反应，攻击神经细胞。
这意味着，靶向 ApoE 能够防治阿尔兹海默症引发的大脑病变！
ApoE 基因、β- 淀粉样蛋白、Tau 蛋白
ApoE 蛋白（载脂蛋白 E）是一种参与胆固醇代谢、运输的蛋白质，其编码基因 ApoE 具有三个主要的等位基因：ApoE2、ApoE3 和 ApoE4。已有研究表明，ApoE4 是阿尔兹海默症最大的已知遗传风险。
β- 淀粉样蛋白和 Tau 蛋白是阿尔兹海默症两个主要的致病蛋白。其中，β- 淀粉样蛋白会聚集成老年斑，Tau 蛋白过度磷酸化会造成神经元纤维缠结。由这两个病理分子——Aβ、Tau 蛋白衍生的“两大阵营”：Aβ学说和 Tau 学说，一直是阿尔兹海默症致病机理的争论之处。
需要注意的是，除了阿尔兹海默症，Tau 蛋白过度磷酸化造成的神经损伤还存在于其他神经类疾病中，例如癫痫、慢性创伤性脑病等。这一病理特征相关的神经衰退疾病被统称为 Tau 蛋白病（tauopathies）。
ApoE4 加剧由 Tau 蛋白引发的神经损伤
为了弄清楚 ApoE 突变对 Tau 蛋白病的影响，华盛顿大学医学院 David Holtzman 教授和团队构建了表达有人源病变 Tau 蛋白的转基因小鼠，同时构建了不携带鼠源 ApoE 基因的小鼠，以及携带人源 ApoE2、ApoE3 或者 ApoE4 突变的转基因小鼠。
当这些小鼠生长至 9 个月，携带 ApoE 基因的小鼠大脑中都出现了大量神经损伤和死亡，特别是与记忆功能相关的海马和内皮层区域萎缩明显。其中，ApoE4 小鼠的神经退化程度最为严重，ApoE2 小鼠病情最轻，而未携带 ApoE 基因的小鼠大脑几乎没有损伤。
ApoE4 刺激免疫系统，引发炎症反应
Holtzman 团队从携带 ApoE4 基因的小鼠大脑中分离出免疫细胞——小胶质细胞（microglia）和星状胶质细胞（astrocytes），将它们与表达 Tau 蛋白的神经元一起培养。免疫细胞会发起炎症反应，从而集体杀死神经元。
ApoE4 小鼠大脑中的免疫细胞会引发强烈的炎症反应，且程度显著强于 ApoE3 小鼠。而且，未携带 ApoE 基因的小鼠大脑内的免疫细胞几乎未被激活。
“这是一个全新的机制，ApoE 通过先天免疫反应引发包括 AD 在内的 Tau 蛋白病。” Holtzman 教授表示，“ApoE4 似乎会比其他突变基因引发更大的伤害，包括更强烈的炎症反应。但是，一旦 Tau 蛋白开始累积，所有的 ApoE 易感基因都会引发不同程度的损伤。最理想的情况是，根本不存在 ApoE 基因。”
新的治疗策略
Holtzman 教授团队与加州大学旧金山分校的 Bill Seeley 博士合作，选取过去 10 年因阿尔兹海默症而去世的 79 名老人的尸体作为样本，分析他们的大脑损伤以及 ApoE 变异情况。结果显示，携带 ApoE4 基因的老人在死亡的时候，大脑损伤最为严重。
当 ApoE 基因变异后，人体内的胆固醇水平会上升，如果不及时接受治疗，患者容易死于心血管疾病。而且，大脑中没有 ApoE 蛋白不会造成任何明显的问题。
这些发现表明，降低大脑中 ApoE 水平，能够减缓或者阻止神经衰退，即便大脑中已经开始累积 Tau 蛋白缠结。大多数针对阿尔兹海默症的治疗研究都集中在β- 淀粉样蛋白或者 Tau 蛋白上，但是都未能显著改善疾病的恶化。Holtzman 相信，减少 ApoE 蛋白能够防止进一步的神经退化。
参考资料：
Newly ID’d role of major Alzheimer’s gene suggests possible therapeutic target
A new study is changing how scientists think about Alzheimer’s disease
（责任编辑：sgx）
