Nature | E-cadherin与癌细胞“生存技能”

癌症细胞从原发位置转移到在其他的器官或者组织的过程称为癌症转移。转移起始的时间取决于肿瘤在原发部位的大小、发展阶段以及分化状态。癌症转移是癌症病人死亡率高居不下的重要原因。根据前人的研究，癌细胞入侵到周围组织以及癌细胞转移可能原因是细胞间粘附蛋白的缺失，尤其是E-cadherin的缺失会引起癌细胞的转移【1,2】。E-cadherin表达水平越低，癌细胞在体外实验中迁移的能力越高【3】。但是癌症细胞是如何转移以及细胞粘附蛋白例如E-cadherin在癌症转移过程中发挥什么作用还很不清楚。 2019年9月5日，美国约翰霍普金斯大学Andrew J. Ewald研究组在Nature发表题为E-cadherin is required for metastasis in multiple models ofbreast cancer的文章，对E-cadherin在癌症转移过程中的分子机制进行解析，为乳腺癌等提供了可能的治疗思路。巴塞罗那大学的Roger R.Gomis在同期Nature杂志上对该文章进行了导读，题为“Survival skills ensure that cancer spreads”。E-cadherin出现在上皮细胞膜上，在身体表面形成保护屏障。但是当上皮细胞向间充质细胞转化过程（Epithelial-to-mesenchymal transition, EMT）被刺激发生时，E-cadherin缺失，上皮细胞会逐渐获得间充质细胞的特点，迁移性增强。上皮细胞间的细胞粘附是由E-cadherin调节的，因而科学家们提出了一个关于癌症转移的可能假说：即细胞粘附作用抑制癌症转移，当细胞粘附蛋白缺失时引起癌症细胞转移。但是，乳腺癌中一种叫做浸润性导管乳腺癌的细胞中E-cadherin仍然能够表达【4】。Ewald研究组发现不同种类的浸润性导管乳腺癌的小鼠模型中E-cadherin具有重要作用，并且也分析了人类癌细胞植入小鼠模型之后的表型。作者们使用基因工程小鼠或者人类癌症细胞作为研究工具，在这些癌症细胞中E-cadherin的表达降低或者是被阻滞并且可以通过荧光蛋白的表达来追踪这些细胞。在体外，癌症细胞表达E-cadherin的情况下，癌细胞的迁移特性的确是降低的，这与前人的研究结果是相一致。 但是当作者们将人类癌症细胞转移到小鼠之中过后出乎意料地发现，那些表达E-cadherin的细胞在原发肿瘤中的存在更普遍。当肿瘤被移植到动物的乳腺或者是注射到血液之中后，这些表达E-cadherin的癌症细胞能够在转移后的次级位点逐渐建立起来，而不表达E-cadherin的细胞则几乎不能发生转移（图1a）。令人吃惊的是E-cadherin对转移性癌症细胞的存活可能具有非常重要的作用。图1 E-cadherin调控浸润性导管乳腺癌转移的分子机制 那么为了进一步揭开E-cadherin调控癌症细胞转移促进癌细胞存活的分子机制，作者们对表达E-cadherin以及不表达的E-cadherin的癌症细胞进行比较后发现，不表达E-cadherin的癌症细胞具有更高水平的细胞凋亡相关基因的表达以及与胁迫信号通路相关的基因表达也更高一些。TGF-β以及ROS分子对于胁迫信号通路上调具有作用。因此，作者们使用TGF-β、ROS或者是细胞凋亡抑制剂在体内、体外均进行了实验后发现这些抑制剂的处理能够中和癌症细胞E-cadherin缺失引起的效应。Ewald研究组的工作揭示了E-cadherin通过帮助转移性癌症细胞克服由TGF-β以及ROS介导的细胞胁迫从而促进肿瘤发展以及转移的分子机制（图1b）。E-cadherin缺失通过影响细胞存活从而损害细胞的转移潜能，从而在次级位点损害肿瘤建立和细胞增殖。因此，关于浸润性导管乳腺癌的转移，E-cadherin促进癌症细胞存活的贡献超过了E-cadherin缺失促进侵袭性的优势。该工作鉴定出的E-cadherin促进癌症细胞存活的分子机制可能会为乳腺癌的治疗提供可能的参考思路。 原文链接：https://doi.org/10.1038/s41586-019-1526-3评论链接：https://doi.org/10.1038/d41586-019-02570-z  参考文献1 Berx, G. et al. E-cadherin is a tumour/invasionsuppressor gene mutated in human lobular breast cancers. The EMBO journal 14,6107-6115 (1995).2 Bogenrieder,T. & Herlyn, M. Axis of evil: molecular mechanisms of cancer metastasis. Oncogene 22, 6524-6536, doi:10.1038/sj.onc.1206757 (2003).3 Frixen,U. H. et al. E-cadherin-mediatedcell-cell adhesion prevents invasiveness of human carcinoma cells. The Journal of cell biology 113, 173-185, doi:10.1083/jcb.113.1.173(1991).4 Acs,G., Lawton, T. J., Rebbeck, T. R., LiVolsi, V. A. & Zhang, P. J.Differential expression of E-cadherin in lobular and ductal neoplasms of thebreast and its biologic and diagnostic implications. American journal of clinical pathology 115, 85-98, doi:10.1309/fdhx-l92r-batq-2ge0 (2001).
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