P53抑癌基因又有新进展

p53这个热门的抑癌基因总是有未被人知的一面，随着p53研究的深入，科学家们发现p53担任的角色之多，超出人们的想象，2010年2月1日Journal of Cell Biology在线版就刊发了一篇关于p53的研究新进展文章。
p53的研究已经有30年历史。这30年p53从一种肿瘤病毒蛋白，发展为一个庞大的基因家族；从一种抑癌基因，发展到几十种抑癌基因群体；从一条单一细胞通路，发展成多种细胞信号网络；从一种促细胞凋亡的功能，发展出生长、生殖、发育、代谢、增殖、转移、免疫、转录、调控、干细胞等无数功能；从与肿瘤相关，发展与心血管、代谢、遗传、神经、免疫、老化等多学科、多疾病相关。
p53的相关家族越来越多，通路越来越复杂，功能越来越广泛，研究越来越深入。它是人体的基因卫士和细胞卫士，它还会不断深入和复杂下去。
可无限分裂的肿瘤细胞常常在有丝分裂过程中错误地分配染色体，这种现象被称为：染色体不稳定状态（chromosomal instability，CIN），因此肿瘤细胞常常发现有异倍体存在。
2008年来自Dartmouth医学院的Sarah Thompson和Duane Compton发现，大部分的染色体不稳定状态下的细胞与错误的染色体着丝粒和有丝分裂纺锤体有关联。正常的细胞在染色体异常分配下会停止有丝分裂，而肿瘤细胞中的异倍体却不会停止有丝分裂，这是什么原因？
Sarah研究小组为了追踪这一真相，通过人工改造人类细胞，在染色体上加上荧光蛋白标记，这样可以观察有丝分裂中这些细胞染色体的分配过程。
科学家们人为地诱导细胞有丝分裂染色体异常分配，并通过荧光标记来区分正常和异常的细胞，结果发现，正常情况下异倍体的细胞停止分裂。在这些停止分裂的细胞中，发现p53以及相关转录产物p21表达量异常高。
这些研究结果表明，p53具有抑制非二倍体细胞进行有丝分裂的作用。只有当p53失效或是缺失的时候，抑制异倍体有丝分裂的功效停止，导致细胞无限制地复制下去，这样变成癌细胞样细胞。
 
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p53 hides a multitude of CIN
延伸阅读
来自Mayo Clinic肿瘤研究分部，病理学研究分部的科学家在Cell在线版上发布p53研究最新进展文章USP10 Regulates p53 Localization and Stability by Deubiquitinating p53。本篇研究Mayo Clininc的科学家分析了调解P53稳定性和定位的调节因子USP10的作用机制。
P53的稳定与定位是p53发挥肿瘤抑制功能的关键所在，E3泛素连接酶Mdm2介导的p53泛素化对p53的抑癌功能的维持具有重要作用，诱导p53在细胞内的转运与降解。然而，在细胞质中的p53泛素化后能否在重新被利用，这一直是个谜。
Mdm2可将p53泛素化，而使其被蛋白酶体降解。泛素化是蛋白质代谢中的一个广泛应用的降解手段。Mdm2是泛素化所涉及的E1、E2、E3三类酶中的E3，同属于泛肽连接酶。而E3家族中包括Mdm2在内的一些酶具有可自身泛素化的奇怪特性。
本研究中，科学家们发现，一个泛素化特异蛋白酶USP10是调节p53去泛素化，逆转Mdm2诱导的p53转运和降解过程的关键因子。USP10是泛素化特异蛋白酶10，分子功能为半胱氨酸型内肽酶和泛素巯基酯酶，主要参与的生命过程为泛素依赖蛋白分解代谢、泛素周期。
当DNA损伤后，USP10开始定位，部分USP10进入细胞核激活p53。这种USP10的稳定和活化过程受ATM介导的磷酸化调控。
研究发现，USP10可促进p53表达促进野生型p53表达从而抑制肿瘤细胞生长，在功能研究中发现，上调透明细胞癌细胞中的USP10的表达量可有效地降低癌细胞的发生。
这些结果表明，USP10是一个新发现的p53调节因子，除了野生型p53外，还有这种替代途径的新调节方式。
（责任编辑：labweb）