免疫检查点阻断疗法—利用T细胞攻击体内的癌细胞—给那些经历一轮又一轮治疗（包括化疗）但效果甚微的患者带来了希望。然而，尽管前景广阔，但是免疫检查点阻断疗法仍然仅受益于少数患者—这是促进这个领域开展研究来改进这种相对较新疗法的现实。一种改善疗效的方法是鉴定出生物标志物以便更好地预测哪些患者对免疫检查点阻断疗法作出反应，哪些患者则不会。
在一项新的研究中，美国诺特丹大学生物科学助理教授Xin Lu及其团队在前列腺癌模型中发现一种氨基酸的硝化作用能够抑制T细胞活化，从而抑制T细胞杀死癌细胞的能力。相关研究结果近期发表在PNAS期刊上，论文标题为“Myeloid-derived suppressor cells inhibit T cell activation through nitrating LCK in mouse cancers”。
来自健康供者免疫系统的人T细胞的扫描电镜图，图片来自NIAID。
这些研究人员解释了由髓样抑制细胞（myeloid-derived suppressor cell, MDSC）产生的称为活性氮（reactive nitrogen species, RNS）的高活性分子导致淋巴细胞特异性的酪氨酸激酶（lymphocyte-specific protein tyrosine kinase, LCK）中的一种氨基酸— Tyr394（394位点上的酪氨酸）—发生硝化作用（nitration），其中蛋白LCK在T细胞活化中起着至关重要的作用。硝化作用是将硝基基团添加到蛋白中的酪氨酸上。在这种修饰之后，LCK可能改变它的整体结构，从而表现出不同的功能。MDSC在实体瘤中普遍存在，其中实体瘤占所有癌症的90%以上。
这些研究人员测试了三种阻断硝化作用的方法，它们应当让LCK蛋白保持活性，从而允许它发挥杀死癌细胞的作用。利用PD-1抗体或CTLA-4抗体等免疫检查点阻断疗法或者尿酸治疗前列腺癌动物模型几乎没有效果，其中尿酸能够在一定程度上中和活性氮。但是，将免疫检查点阻断疗法与活性氮阻断试剂联合使用能够活化细胞毒性T细胞，从而达到令人印象深刻的效果。
鉴于MDSC在许多类型的实体瘤中大量存在，这些研究人员表示，可以认为在前列腺癌模型中发现的这种现象很可能适用于其他类型癌症中的实体瘤。
Lu 说，“问题是我们如何让更多的患者受益。我们的目标是鉴定改进当前的免疫检查点阻断疗法的生物标志物和治疗靶点，以便更加充分地发挥这些疗法的潜力。通过这样做，我们可能让更多的患者受益。”
参考资料：
Shan Feng et al, Myeloid-derived suppressor cells inhibit T cell activation through nitrating LCK in mouse cancers, Proceedings of the National Academy of Sciences (2018). DOI: 10.1073/pnas.1800695115.
（责任编辑：sgx）
