PNAS: “合成致死”靶向癌细胞

随着基因组测序的进步，利用癌症特有的遗传缺陷来鉴定对癌细胞存活至关重要的靶标成为了主流的研究方向之一。在2020年7月27日于美国国家科学院院刊（PNAS）上在线发表的一篇新论文中，路德维希癌症研究所的研究人员报告说，抑制一种关键酶，能够导致与两种主要乳腺癌和卵巢癌相关的癌细胞死亡，并且在小鼠研究中发现该疗法能够降低肿瘤的生长。由高级研究作者理查德·科洛德纳（Richard D. Kolodner）博士，医学和细胞与分子医学杰出教授，路德维希癌症研究所圣地亚哥分校的成员组成的研究小组研究了酿酒酵母（Saccharomyces cerevisiae），这是一种酵母在基础研究中，寻找合成的致命关系。（图片来源：Www.pixabay.com）在这项研究中，作者首先将一种名为Flap Endonuclease 1（FEN1）的酶活性消除，这是一种参与DNA复制和修复的DNA结构特异性核酸内切酶。结果表明，当他们使用小分子抑制剂或遗传方法阻断FEN1的功能时，BRCA1和BRCA2突变型癌细胞系将被优先杀死。值得注意的是，正常细胞能够从FEN1抑制中恢复。BRCA1和BRCA2基因通常可预防乳腺癌和卵巢癌以及其他癌症的发生，但是当突变时，可能会使人更容易患乳腺癌或卵巢癌或在年轻时罹患癌症。不到10％的被诊断患有乳腺癌的女性患有BRCA突变，但是据估计，有55％至65％的具有BRCA1突变的女性会在70岁之前患乳腺癌，而大约45％的具有BRCA2突变的女性会患乳腺癌。同样，具有BRCA突变的女性患卵巢癌的风险增加，而具有BRCA突变的男性患乳腺癌和前列腺癌的风险增加。Kolodner及其同事在免疫受损的小鼠异种移植模型中测试了该方法，发现FEN1抑制作用显著降低了肿瘤的生长。研究人员说，他们的发现表明FEN1抑制剂是潜在的治疗上述癌症的方向之一，可以进一步发展以治疗具有特定突变的某些癌症。资讯出处：A new way to target cancers using ‘synthetic lethality’原始出处：Elaine Guo el al., “FEN1 endonuclease as a therapeutic target for human cancers with defects in homologous recombination,” PNAS (2020). www.pnas.org/cgi/doi/10.1073/pnas.2009237117
（责任编辑：xsq）