Sci Adv | 冯奕斌团队发现肥胖引起胰岛素抵抗的新机制和苗药治疗新靶点

肥胖是全世界其中一项最具迫切性的公共卫生议题之一。由肥胖导致的胰岛素抵抗，是引致多种主要慢性疾病如二型糖尿病、高脂血症、心血管疾病及多种癌症的重要因素。在肥胖的发展过程中，脂肪组织发生炎症是产生及加速局部和系统性胰岛素抵抗的重要原因。在已有的研究中，可以知道有⼀种「SECIS 结合蛋」(Selenocysteine insertion sequence (SECIS)–binding protein 2 (SBP2) /SECISBP2) ， 在因为肥胖⽽患有糖尿病病⼈的脂肪组织里其受体数⽬会下降，但是⾄今仍未有研究能够具体指出，SECISBP2 蛋⽩/基因在肥胖和⼆型糖尿病发病中的意义和机制。在肥胖的过程中，脂肪组织内的巨噬细胞会从抑制炎性转化为促进炎性，从⽽发⽣巨噬细胞浸润以及形成脂肪组织炎症，导致胰岛素抵抗。8月14日，Science Advances在线发表香港⼤学李嘉诚医学院（港⼤医学院）中医药学院副院⻑冯奕斌博⼠研究团队的研究成果：SBP2 deficiency in adipose tissue macrophages drives insulin resistance in obesity。研究团队发现巨噬细胞（ATMs）的 SECISBP2 基因/蛋⽩可作为肥胖相关胰岛素抵抗的标志物，为胰岛素抵抗引起的相关代谢性疾病提出在预防和治疗⽅⾯的药物作⽤新靶点。同时以SECISBP2 为⽣物标志，从传统和现代的草本药物配⽅中寻找具有靶向性的活性化学成分，为肥胖及相关疾病提供新的治疗⽅向。在⼀项先导研究中，研究团队在云南贵州针对20 位糖尿病病⼈进⾏的初步临床观察，发现病⼈体内巨噬细胞里的SECISBP2，在蛋⽩质合成过程的表达受到抑制。研究团队同时发现⼀种古⽼苗族药物配⽅中制成的复⽅植物药TNTL（糖宁通络胶囊），能显著降低⾎糖⽔平及改善糖化⾎红蛋⽩。进一步实验发现肥胖进程中，脂肪组织内巨噬细胞的SECISBP2 基因/蛋⽩受到抑制，引致促炎性⽩细胞浸润，使脂肪组织发炎。由于饱和脂肪酸诱发的代谢活化，导致巨噬细胞转化为促炎性巨噬细胞，其中的SECISBP2 蛋⽩的减少，产⽣局部发炎加速了肥胖引起的胰岛素抵抗。从机制上来说，SECISBP2 与数个具有抗氧化作⽤的内源性蛋⽩合成表达相关，因此能够抗氧化及抗炎症，减少⽩介素1β 的释放。巨噬细胞中SECISBP2 的缺失会加速因肥胖导致的胰岛素抵抗，⽽提升SECISBP2 能够有效抑制这⼀进程。另⼀⽅⾯，研究团队亦从动物实验中发现，提升SECISBP2蛋⽩的合成表达，能够改善糖尿病⼩⿏的胰岛素抵抗。研究团队发现，开始出现胰岛素抵抗时，脂肪组织内的SECISBP2 蛋⽩/基因逐渐下降，并与⽩⾊脂肪组织的巨噬细胞浸润，呈负相关的关系。SECISBP2 蛋⽩/基因在⽩⾊脂肪组织的主要合成表达，是在抑炎性的脂肪组织巨噬细胞中进⾏，并且在肥胖发展进程中，巨噬细胞向促炎性表型转化时，SECISBP2 蛋⽩/基因的合成表达会受到抑制，⽽这种抑制可能与脂肪酸的累积有关。研究⼈员透过动物实验发现，SECISBP2 蛋⽩/基因有助减慢肥胖的啮齿类动物胰岛素抵抗、降低⾎糖和减轻由胰岛素抵抗引起的症状。原文链接：https://advances.sciencemag.org/content/advances/5/8/eaav0198.full.pdf
（责任编辑：tqh）