Science突破 | 专家点评，首次发现肌肉干细胞的分子调控机制

成人干细胞对于组织体内稳态至关重要。在骨骼肌中，肌肉干细胞（MuSC）处于静止状态，但对控制体内稳态转换的机制知之甚少。肌肉干细胞在损伤后骨骼肌的再生中起作用，但它们在体内稳态中的作用尚不清楚。2019年11月8日，美国斯坦福大学Antoine de Morree等人在Science 在线发表题为”Alternative polyadenylation of Pax3 controls muscle stem cell fate and muscle function“的研究论文，该研究发现不同肌肉（例如，肢体肌肉与diaphragm肌）之间的肌肉干细胞（MuSC）激活率变化取决于转录因子Pax3的水平。进一步表明，Pax3的水平受其转录本的可变多腺苷酸化的控制，而后者受小核仁RNA U1的调控。在其3’非翻译区不同的Pax3信使RNA的同工型对microRNA miR206的调节有不同的敏感性，这导致体内Pax3蛋白水平的变化。这些发现强调了多种RNA种类对干细胞命运的稳态调控的先前未知的机制。最后，美国加利福尼亚大学洛杉矶分校Haibin Xi等人在Science 发表题为”Beyond the genome: RNA control of stem cells”的点评文章，该文章系统总结了该研究成果，同时指出，U1 snRNA，miR206和Pax3 mRNA可产生Pax3蛋白表达的变阻器，该蛋白在稳态条件下控制MuSC的自发激活和细胞周期进入。组织驻留干细胞对于在哺乳动物的一生中维持适当的器官和组织功能很重要。尽管某些类型的干细胞不断增殖并产生特定的后代，例如肠道和皮肤，但其他类型的干细胞则主要处于静止（非循环）状态，例如骨骼肌。由于干细胞生物学在再生医学和健康衰老中的潜力，干细胞如何在维持稳态组织更新的同时保持其静止状态尚不为人所知。 配对框同源结构域转录因子PAX3和PAX7是骨骼肌生成（包括老鼠在内的多种动物物种）中起作用的关键调节剂。尽管PAX7在所有成年小鼠MuSC中都有表达，但PAX3仅在骨骼肌的一部分（例如diaphragm）中表达。PAX3蛋白表达的这种变化受microRNA miR206调控，后者介导Pax3信使RNA（mRNA）的翻译抑制。 为了阐明调节Pax3 mRNA差异聚腺苷酸化的基本机制，研究人员比较了后肢（含有更长的Pax3 mRNA和更低的PAX3蛋白表达）和diaphragm（较短的Pax3 mRNA和更高的PAX3蛋白表达）在MuSC中已知的多聚腺苷酸化因子的表达。研究人员发现较高的U1 snRNA表达有利于在Pax3 mRNA的3’UTR中使用远端聚腺苷酸化位点，由于miR206介导的阻遏作用，导致产生了更长的Pax3 mRNA和更低的PAX3蛋白表达。总而言之，在小鼠中，不同肌肉（例如，肢体肌肉与diaphragm肌）之间的肌肉干细胞（MuSC）激活率变化取决于转录因子Pax3的水平。进一步表明，Pax3的水平受其转录本的可变多腺苷酸化的控制，而后者受小核仁RNA U1的调控。在其3’非翻译区不同的Pax3信使RNA的同工型对microRNA miR206的调节有不同的敏感性，这导致体内Pax3蛋白水平的变化。这些发现强调了多种RNA种类对干细胞命运的稳态调控的先前未知的机制。综上所述，U1 snRNA，miR206和Pax3 mRNA可产生Pax3蛋白表达的变阻器，该蛋白在稳态条件下控制MuSC的自发激活和细胞周期进入。参考消息：https://science.sciencemag.org/content/366/6466/734https://science.sciencemag.org/content/366/6466/684
（责任编辑：tqh）