Science重大新发现 | 专家点评，首次发现唐氏综合症更好的潜在的治疗方法

唐氏综合症（DS）是智力障碍的最常见遗传原因。蛋白质稳态对于正常的大脑功能至关重要，但对其在DS病理生理中的作用知之甚少。2019年11月14日，美国休斯敦贝勒医学院Mauro Costa-Mattioli及加利福尼亚大学旧金山分校Peter Walter共同通讯在Science 在线发表题为”Activation of the ISR mediates the behavioral and neurophysiological abnormalities in Down syndrome”的研究论文，该研究发现整合应激反应（ISR）是一种维持蛋白稳定的信号网络，已在DS小鼠和患有DS的个体的大脑中被激活，从而对翻译进行了重新编程。 通过遗传和药理学作用抑制ISR，可以逆转翻译变化和突触传递的抑制，并拯救唐氏综合症（DS）小鼠的突触可塑性和长期记忆缺陷。因此，ISR在唐氏综合症（DS）中起着至关重要的作用，这表明对ISR的调整可能会提供有希望的治疗干预。最后，英国剑桥大学Giovanna R. Mallucci等人在Science 在线发表题为”Translating translation in Down syndrome”的点评文章，系统总结了该研究成果，同时提出了 ISR抑制剂的开发是神经退行性疾病（包括阿尔茨海默氏病）的治疗的主要重点。智力障碍（ID）影响全球约2％至3％的人口。最近基于比较基因组学研究已发现智力障碍个体中的大量染色体畸变。唐氏综合症（DS）是一种染色体疾病，是智力障碍的最常见遗传原因。唐氏综合症（DS）是一个重大的生物医学和社会经济问题，对此没有有效的治疗方法。因此，鉴定用于治疗与唐氏综合症（DS）相关的记忆力下降的药物显得至关重要。唐氏综合症（DS）的产生是由于存在人类染色体21的额外拷贝（CH21；也称为智人常染色体21，HSA21），导致基因表达失衡。基因表达研究表明，唐氏综合症（DS）和整倍体对照个体之间的全基因组差异不仅映射到CH21，而且也映射到其他染色体。因此，唐氏综合症（DS）表型可能是由于基因表达的多效性广泛失调所致。因此，该领域的大多数焦点是了解CH21三体细胞中特定基因表达的改变如何导致神经发育功能障碍。然而，蛋白质稳态缺陷可能导致与DS相关的认知缺陷的程度仍未得到充分探讨。大脑必须适应由于多种环境和/或遗传因素而发生的应激状况。整合应激反应（ISR）是对应激条件做出反应的回路之一，并通过调节蛋白质合成速率来恢复蛋白稳态。整合应激反应（ISR）的中央调节中心是真核翻译起始因子eIF2，这是四种激酶的靶标，这些激酶可响应不同的应激而被激活。在其鸟嘌呤三磷酸酶（GTP）结合状态下，eIF2组装成eIF2–GTP-Met-tRNAi三元复合物（TC），该复合物将甲硫酰基tRNA（Met-tRNAi）传递至小的核糖体亚基（40S），从而引发翻译起始。识别出AUG密码子后，GTP被水解，产生的eIF2-GDP离开核糖体。eIF2-GDP被eIF2B回收到GTP结合状态，而eIF2B是eIF2的专用鸟嘌呤核苷酸交换因子（GEF）。整合应激反应（ISR）的翻译控制是通过在单个丝氨酸（丝氨酸51）上将eIF2（eIF2-P）的α亚基磷酸化来实现的，这会将eIF2从底物转化为eIF2B的抑制剂：eIF2-P与eIF2B的结合更紧密，阻止其GEF活动。因此，减少三元复合物（TC）的形成会抑制一般翻译。该研究发现整合应激反应（ISR）是一种维持蛋白稳定的信号网络，已在DS小鼠和患有DS的个体的大脑中被激活，从而对翻译进行了重新编程。 通过遗传和药理学作用抑制ISR，可以逆转翻译变化和突触传递的抑制，并拯救唐氏综合症（DS）小鼠的突触可塑性和长期记忆缺陷。 因此，ISR在唐氏综合症（DS）中起着至关重要的作用，这表明对ISR的调整可能会提供有希望的治疗干预。参考消息：https://science.sciencemag.org/content/366/6467/843https://science.sciencemag.org/content/366/6467/797
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