Science重磅 | 阿尔茨海默病的发病基础（Aβ假说）被阐述清楚，为临床新药奠定基础

淀粉样β（Aβ）在脑中的逐渐积累是阿尔茨海默病（AD）的一个决定性特征。在AD晚期，病理性Aβ积聚导致神经变性和细胞死亡。然而，在疾病的早期阶段已经发生神经元功能障碍，其由一小部分脑神经元中的活性过度增加组成。尽管对Aβ的神经生物学功能进行了无数研究，但两个中心问题仍未解决：Aβ的哪些形式是人类的主要生物活性神经毒素，这些形式究竟是如何破坏神经元功能的？到目前为止，尝试在人体中治疗性地降低或中和Aβ未能明确地减缓AD症状，并且成功的方法可能需要对这两个问题的答案。2019年8月9日，德国慕尼黑工业大学 Arthur Konnerth团队在Science 在线发表题”A vicious cycle of β amyloid–dependent neuronal hyperactivation”,该研究提供令人信服的证据表明第一个答案是可溶性Aβ二聚体，第二个答案是当二聚体干扰细胞外谷氨酸的再摄取时谷氨酸能神经元的过度兴奋。最后，哈佛医学院Dennis J. Selkoe在线发表题为“Early network dysfunction in Alzheimer’s disease”的点评文章，系统总结了该研究的成果，同时指出该研究进一步阐述清楚了阿尔茨海默病的发病基础，为研究新药奠定了基础及指明了方向。阿尔茨海默病（AD）患者脑内β-淀粉样蛋白（Aβ）的逐渐累积是一项坚定的实验观察。这种累积的后果是多方面的，包括突触功能障碍，炎症，并最终导致细胞死亡。在整体水平上，功能性大脑变化如神经元活动受损和脑代谢紊乱与Aβ淀粉样变性有关。几个证据表明神经元过度活跃是AD早期的潜在关键特征。依赖于Aβ的神经元过度活跃的活动依赖性无论是小鼠还是人，都有强有力的证据证明神经元过度激活，在某些条件下，可诱发癫痫发作。前驱AD患者的功能成像研究显示海马和一些新皮层区域的神经元活动增加。已经在Aβ淀粉样变性的小鼠模型中通过使用双光子钙成像研究了这种活动过度的细胞相关性，并且暗示了可溶性Aβ的重要作用。[AβS26C] 2依赖性抑制谷氨酸再摄取尽管对Aβ的神经生物学功能进行了无数研究，但两个中心问题仍未解决：Aβ的哪些形式是人类的主要生物活性神经毒素，这些形式究竟是如何破坏神经元功能的？到目前为止，尝试在人体中治疗性地降低或中和Aβ未能明确地减缓AD症状，并且成功的方法可能需要对这两个问题的答案。已经提出了大量可能的Aβ“受体”，但是它们在体内神经元功能障碍中的作用尚未阐明。Aβ依赖性神经元过度活跃的恶性循环方案大量证据表明抑制性和兴奋性突触的Aβ依赖性损伤。具体而言，在啮齿动物和人类中谷氨酸稳态的损害是明显的，并且可能是海马突触的干扰可塑性的基础。然而，受损的谷氨酸体内稳态与体内神经元功能之间的联系尚不清楚。在这里，研究人员探讨了Aβ依赖性神经元过度活化的机制和介导这种细胞功能障碍的可溶性Aβ的形式。神经元过度活跃的恶性循环在该研究中，研究人员使用Aβ-淀粉样变性的小鼠模型来显示通过抑制谷氨酸再摄取，来启动过度活化。超活化发生在具有预先存在活性的神经元中，而非活动的神经元通常对Aβ介导的过度活化具有抗性。含有Aβ的AD脑提取物和纯化的Aβ二聚体能够维持这种恶性循环。该研究结果表明Aβ依赖性神经元功能障碍的细胞机制可能在斑块形成前有效。参考信息：https://science.sciencemag.org/content/365/6453/559https://science.sciencemag.org/content/365/6453/540
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