Science：单个细胞分裂错误导致一连串具有癌症特征的突变

染色体断裂-融合-桥循环（breakage-fusion-bridge cycle, BFB循环）是一种灾难性的突变过程，常见于肿瘤发生过程中，可导致基因扩增并推动基因组快速进化。BFB循环的主要机制尚不清楚，尤其是在这种循环中，染色体桥如何断裂的关键特征。此外，根据经典BFB 模型预测的简单DNA序列重排模式并不常见于癌症基因组中。相反，BFB循环的DNA序列特征往往伴随着其他的基因组重排，包括另一种灾难性的突变模式，即染色体碎裂（chromothripsis）。在一项新的研究中，来自美国多家研究机构的研究人员在一种已定义的系统中重现了BFB循环的基本步骤，使得能够进行机理研究和确定染色体桥形成的直接和长期基因组后果。为了确定染色体桥断裂的直接后果，他们将活细胞成像与单细胞全基因组测序（Look-Seq）相 结合。通过比较子细胞或孙细胞（granddaughter cell, 即子细胞在分裂后产生的子细胞）的单倍型拷贝数和结构变异，就可以揭示BFB循环中的复杂突变机制，其中的一些突变机制经过两代以上才会发生。随后，在让实验诱导的4号染色体双着丝粒融合（dicentric fusion）形成的染色体桥发生断裂后，他们对源自单细胞的细胞群体进行了基因组分析，从而确定了染色体桥断裂的长期后果。相关研究结果发表在2020年4月17日的Science期刊上，论文标题为“Mechanisms generating cancer genome complexity from a single cell division error”。图片来自Science, 2020, doi:10.1126/science.aba0712。这些研究人员确定了一连串揭示单个细胞分裂错误—染色体桥形成—如何迅速产生癌症基因组的许多标志性特征的事件，包括持续的基因组进化和亚克隆异质性。这些结果促使人们对当前的染色体BFB模型进行了实质性的修正，并确立了染色体碎裂的发作将与BFB循环 内在地交织在一起。这些突变事件在癌症中很常见，但很可能也会在发育过程中和生物进化过程中发生。
（责任编辑：xsq）