靶向程序性细胞死亡蛋白-1（programmed cell death protein-1, PD-1）轴的免疫疗法在多种癌症类型中引发持久的抗肿瘤反应。然而，不同癌症患者的临床反应各不相同，而且预测临床反应的生物标志物可能有助于鉴定出获得最大治疗益处的患者。经过临床验证的预测患者对抗PD-1单抗药物派姆单抗（pembrolizumab）作出反应的生物标志物包括特定癌症中的PD-1配体1（PD-L1）表达和与肿瘤类型无关的高微卫星不稳定性（high microsatellite instability, MSI-H）。肿瘤突变负荷（tumor mutational burden, TMB）和T细胞炎性基因表达谱（gene expression profile, GEP）是新出现的预测派姆单抗疗效的生物标志物。PD-L1和GEP都是指示T细胞炎性肿瘤微环境（TME）的炎性生物标志物，而TMB和MSI-H是由体细胞肿瘤突变产生的肿瘤抗原性的间接评价指标。然而，这两类生物标志物之间的关系尚未得到很好的描述。
图片来自Science, doi:10.1126/science.aar3593。
在一项新的研究中，来自美国默克公司（Merck & Co.）的研究人员在来自四项KEYNOTE临床试验的300多例患有22种肿瘤类型的晚期实体瘤和黑色素瘤的患者样本中，评估了利用TMB和T细胞炎性GEP（T cell–inflamed GEP）联合预测对派姆单抗作出临床反应的潜力。为了评估TMB和GEP的单独临床应用价值和联合临床应用价值，基于事先确定的TMB和GEP截止值，患者被分为4个由生物标志物确定的临床反应组：低GEP低TMB组（GEPlo TMBlo）、低GEP高TMB组（GEPlo TMBhi）、高GEP低TMB组（GEPhi TMBlo）和高GEP高TMB组（GEPhi TMBhi）。相关研究结果发表在2018年10月12日的Science期刊上，论文标题为“Pan-tumor genomic biomarkers for PD-1 checkpoint blockade–based immunotherapy”。
这些由生物标志物确定的患者临床反应组进一步用于指导一种大型分子数据库—癌症基因组图谱（The Cancer Genome Atlas, TCGA）（n = 6384种肿瘤样本）—中肿瘤的转录组和外显子组分析，以便鉴定可靶向的可能调节临床反应和癌症抵抗性的生物学特征模式。
TMB和GEP仅表现出适度的相关性，并且独立地预测这些KEYNOTE临床试验数据集中的患者临床反应。这些研究人员发现GEPhi TMBhi患者（37％～57％）的客观反应率（objective response rate）是最高的，GEPhi TMBlo患者（12％～35％）和GEPloTMBhi患者（11％～42％）的客观反应率是中等的，GEPlo TMBlo患者（0～9％）的客观反应率是最低的。此外，在TMB和GEP水平较高的患者中观察到更长的无进展生存期（progression-free survival time）。当联合评估TMB和PD-L1表达时，这些结果具有可比性。在TCGA数据库中，GEP和TMB同样具有较低的相关性，这就证实了在不同癌症类型中联合使用GEP和TMB对转录组特征和基因组特征进行分类的潜力。反映TME生物学特征的特定基因表达模式显示与TMB、GEP或这两者存在着显著的相关性。特别地，基因集合富集分析鉴定了对应于GEPhi肿瘤中特定的由TMB确定的亚组的增殖、基质、骨髓和血管生物学特征。在TMBhi肿瘤中，关键性的癌症驱动基因中发生的适应症依赖性体细胞DNA改变显示出与GEP存在着强烈的负相关。
总之，这一分析表明联合使用TMB和炎性生物标志物（T细胞炎性GEP和PD-L1表达）能够将人类癌症分为对派姆单抗单药治疗作出不同临床反应的组，并鉴定与这些组相关的可靶向的生物学特征模式。TMB和炎性生物标志物可独立地预测临床反应并且可能分别获得新抗原性（neoantigenicity）和T细胞活化的独特特征。这种方法可能为合理构建和评估基于抗PD-1和/或PD-L1的组合治疗方案提供精准医疗框架。
参考资料：
Razvan Cristescu1,*, Robin Mogg1,†, Mark Ayers et al. Pan-tumor genomic biomarkers for PD-1 checkpoint blockade–based immunotherapy. Science, 12 October 2018, 362(6411):eaar3593, doi:10.1126/science.aar3593.
（责任编辑：sgx）
