鸟苷三磷酸酶RAS发生的突变引发了许多最具侵袭性的肿瘤，寻找这些蛋白的药理学抑制剂已成为一个首要的问题。
在一项新的研究中，来自比利时弗兰德斯生物技术研究所（VIB）和鲁汶大学（KU Leuven）的研究人员鉴定出LZTR1是RAS通路的一个进化上的保守组分。相关研究结果于2018年11月15日在线发表在Science期刊上，论文标题为“Mutations in LZTR1 drive human disease by dysregulating RAS ubiquitination”。论文通信作者为VIB- KU Leuven癌症生物学中心的Anna Sablina教授。
多项遗传学研究都已指出LZTR1在诸如努南综合征（Noonan Syndrome, 一种遗传疾病）、肝癌、儿童癌症和神经鞘瘤（Schwannoma, 一种影响神经的良性肿瘤）之类的一系列人类疾病中发挥着作用。
在这项新的研究中，这些研究人员发现LZTR1作为CUL3泛素连接酶复合物的一部分，介导泛素偶联到RAS蛋白上。这种偶联降低将RAS蛋白招募到细胞膜上，因而降低它的激活和下游信号转导。
他们还发现小鼠中的LZTR1单倍剂量不足（haploinsufficiency）可重现努南综合征表型；施旺细胞中的LZTR1缺失促进去分化和增殖。通过捕获来自完整的哺乳动物细胞的LZTR1复合物，他们鉴定出RAS是LZTR1-CUL3复合物的底物。通过泛素化组（ubiquitome）分析，他们发现LZTR1缺失可取消Ras蛋白在170位点上发生的泛素化。LZTR1发生的致病性突变要么破坏LZTR1- CUL3复合物形成，要么破坏它与RAS蛋白之间的相互作用。通过LZTR1介导的泛素化对RAS蛋白进行调节解释了LZTR1在人类疾病中的作用。
Sablina说，“尽管人们为了描述RAS蛋白的特征付出了持续而又详尽的的努力，但是LZTR1是第一个与人类疾病有关的新型RAS调节剂，它是在几年前被鉴定出来的。当然，如果没有来自比利时鲁汶大学医院（UZ Leuven）、VIB-UGent医疗生物技术中心、弗雷德里克国家癌症研究所和阿拉巴马大学的合作者的帮助，这是不可能做到的。我们希望发现这种关于RAS调节的替代机制将导致人们开发出治疗RAS驱动疾病的新型治疗方法。”
参考资料：
M. Steklov1,2,*, S. Pandolfi1,2,*, M. F. Baietti et al. Mutations in LZTR1 drive human disease by dysregulating RAS ubiquitination. Science, Published Online: 15 November 2018, doi:10.1126/science.aap7607.
（责任编辑：sgx）
