寻找预测免疫检查点抑制剂(ICI)反应的生物标志物的过程就像是一场正在进行的马拉松，但到目前为止还没有人能冲过终点线。目前较常使用、较为公认的生物标志物是程序性细胞死亡蛋白-1配体（PD-L1）和肿瘤突变负荷(TMB)。
一项发表在《Nature Genetics》上的大型研究显示，高TMB和总生存期（OS）之间存在着显著关联，对多种癌症类型的免疫检查点抑制也存在响应。该研究认为，TMB可以作为潜在的泛癌生物标志物。
研究方法
该研究使用MSK-IMPACT二代测序分析了1662名患者接受ICI治疗的晚期癌症患者和5371名非ICI治疗患者的临床和基因组数据。接受ICI的患者，9%接受了抗CTLA-4免疫治疗，76%接受了抗PD-1 / PD-L1免疫治疗，16%接受这两种免疫治疗方案的联合治疗。其中，1446名（94%）患者患有IV期或转移性疾病。
大多数患者在FDA批准的适应证中接受了ICI治疗（非小细胞肺癌[NSCLC]，n = 350；黑色素瘤，n = 321；肾细胞癌 [RCC]，n = 151；膀胱癌，n = 215；鳞状细胞癌头颈部细胞癌 [SCCHN]，n = 138）。
中位随访时间为19个月。在该研究中，TMB定义为肿瘤组织每兆碱基中突变的总数。
研究结果
研究发现，在所有患者中，较高的TMB与更好的OS相关（HR 0.985；95%CI，0.979-0.991）。
先前对少数几种特定类型癌症（例如肺癌和黑色素瘤）的研究表明，TMB可能是免疫治疗反应的预测指标。即使从该研究的分析中移除了黑色素瘤和NSCLC患者，TMB和OS之间的关联仍然显著，表明在大多数癌症中，TMB越高的患者，对免疫检查点抑制的应答反应就越好。
此外，研究还显示，预测免疫治疗效果的TMB因癌症类型而异。在神经胶质瘤中，较高TMB水平患者的治疗效果反而不如TMB较低的患者。
作者表示，一些较小样本量的肿瘤可能没有达到显著性。每种癌症都有自己的突变阈值来定义高TMB，不同癌症类型不太可能存在一个定义高TMB的通用值来预测ICI在所有癌症类型中的临床获益，例如，结肠直肠癌（CRC）高TMB临界值为52.2 / Mb ，膀胱癌的为17.6 / Mb，黑素瘤的为30.7 / Mb，NSCLC的为13.8 / Mb。
其次，TMB与NSCLC，黑素瘤，食管胃癌，SCCHN和RCC的无进展生存期和客观缓解率之间也存在显著相关性。
最后，在5371例肿瘤用MSK-IMPACT测序但未接受ICI的患者中，较高的TMB和OS之间没有关联，表明TMB高的患者生存率的提高，完全得益于免疫治检查点抑制剂。
研究结论
研究表明，高TMB与更好的OS相关，在大多数癌症中，TMB越高，对免疫检查点抑制的应答反应就越好。这项研究是迄今为止规模最大、最全面的关于TMB预测肿瘤免疫治疗的疗效的研究，为TMB适用于更多类型的癌症提供了有力证据。
参考文献：Tumor mutational load predicts survival after immunotherapy across multiple cancer types. Nat Genet. 2019 Jan 14. doi: 10.1038/s41588-018-0312-8.
（责任编辑：zqg）
