一项特别强调心脏手术抗纤溶药物给药的欧洲患者血液管理指南回顾

一项特别强调心脏手术抗纤溶药物给药的欧洲患者血液管理指南回顾原文翻译： 一项特别强调心脏手术抗纤溶药物给药的欧洲患者血液管理指南回顾摘要：患者血液管理(PBM)的概念是由世界卫生组织于2011年引入的，被定义为“以患者为中心、以证据为基础的系统方法，优化患者血液管理和血制品输注，以确保高质量和有效的患者照护”。患者血液管理是一种基于三大支柱的多模式方法：优化血液生成、减少血液丢失和优化患者对贫血的耐受性。抗纤溶药物在心脏手术中发挥着重要作用，围手术期出血的风险很高，会涉及到大多数患者，抗纤溶药物可有效减少出血、输血、再手术以及相关的发病率和死亡率。它们是患者血液管理的重要组成部分。     尽管有高水平PBM实践的趋势，但目前欧洲国家很少有国家PBM指南，这些指南从整体来看，在形式和内容上是异质的。特别是除了一般的预防性使用外，抗纤溶药物在心脏手术中的使用通常没有被详细讨论，而且许多建议都缺乏细节，包括药物的选择、给药剂量和给药方式。因此，在欧洲实施PBM项目仍然具有挑战性。2021年，世卫组织发布了一份新文件，强调迫切需要缩小在PBM意识和实施方面的差距，并宣布了他们即将出台的倡议，以制定具体的PBM实施指南。本文首先综述了纤溶在止血疾病中的作用；第二，概述了欧洲现有的指南，详细介绍了PBM在心脏手术中的实施；第三，分析抗纤溶药物在这些指南中的地位和使用情况。1：介绍心脏手术有围手术期出血[1]的风险，在手术期间和术后需要异体输血的患者比例很高（50-60%）。心脏手术中出血的风险受到许多因素的影响：手术的侵入性、抗凝药物和抗血小板药物的使用、治疗过程中的低体温、以及使用体外循环(CPB)[1]，还有几个因素与出血风险的增加有关，如高龄、血小板功能差、术前贫血、体格较小、女性、非择期手术和重复手术[1]。 围手术期出血已被证明是医院死亡率的一个独立预测因子。在一项包括9000多名接受心脏手术的CPB患者的研究中，大量失血（定义为在手术当天至少输血5个单位的红细胞）与死亡率[4]增加8倍相关。其他研究也报道了过高的发病率，特别是在血栓栓塞并发症、感染和较高的手术再探查[5]率方面。值得注意的是，出血后的手术再探查和输血也与感染、死亡率增加以及在ICU和[2,6]住院时间延长相关。最后，心脏手术术后过度出血有显著的经济影响：德国一项对1100多名患者的回顾性分析估计，每个患者的平均额外增加6251欧元费用[7]。病人血液管理(PBM)的概念，由世界卫生组织定义为“以患者为中心、以证据为基础的系统方法，优化患者管理和血制品输注，以确保高质量和有效的患者照护”[8]包括麻醉、药理和手术方法。它基于三个支柱：优化血液生成、减少血液丢失和优化患者对贫血的耐受性。在心脏外科中，抗纤溶药物的使用是PBM药理学方法的重要组成部分，遵循欧洲胸外科协会(EACTS)和欧洲胸麻醉学协会(EACTA)[1]的建议。本文综述了纤溶在心脏手术后止血疾病中的主要作用以及它如何影响其管理，比较了目前现有的PBM指南，并根据这些指南分析了欧洲不同抗纤溶药物在欧洲心脏手术中的地位。2. 纤维蛋白溶解和心脏手术-抗纤溶治疗2.1心脏手术引起的止血障碍在心脏手术中使用的CPB会导致凝血系统的激活，因为血液接触到外来表面，如塑料[9,10]。因此，到CPB结束时，大量的凝血因子将被消耗；纤维蛋白原水平降低了大约40%[9]，血小板被激活、消耗，并显示出a颗粒的选择性损失。相反，凝血酶水平升高，而在其他类型的手术[10]中则不是这样的情况。其中凝血酶除了激活纤维蛋白的生成外，也是纤维蛋白溶解的激活剂。一般来说，纤溶是一种保护性的生理反应，按比例抑制过量凝块的形成。然而，在大量创伤、手术或使用CPB后，这种反应的局部调节可能会被淹没，因此大量凝血酶生成的同时产生的纤溶酶导致消耗性凝血障碍，从而阻止稳定凝块的形成，导致出血[11,12]。由于纤溶酶和组织型纤溶酶原激活物(tPA)[11]的作用，纤溶也与CPB期间和之后的血小板功能受损有关。tPA可抑制血小板聚集，高纤溶酶水平可通过切割GPIb受体并触发其部分激活而导致血小板损伤，从而导致对进一步激活[13,14]的反应性丧失（图1）。因此，纤溶在心脏手术中出血的病理生理过程中起着重要作用，这可以从CPB后纤溶标志物和术后失血量的强相关性得到证明[9,15]。图1 体外循环过程中的纤维蛋白溶解 斯涅茨基等人，[13]2.2 抗纤溶治疗抗纤溶药物抑制纤溶，当预防性给药时，有助于防止围手术期出血[16,17]。常用的抗纤溶药物包括蛋白酶抑制剂（抑肽酶)和赖氨酸类药物(氨甲环酸(TXA)和ε-氨基己酸(EACA))。抑肽酶是一种有效的游离纤溶酶抑制剂，对生理纤溶[9,18]的作用有限。抑肽酶是一种广谱蛋白酶抑制剂，它也能与其他多种血浆蛋白酶如胰蛋白酶、激肽酶和弹性蛋白酶相互作用。在抗纤溶药物中，它具有最强的活性[1,12]。它还具有抗炎作用，可减少CPB[19]后的全身炎症。赖氨酸类似物是目前应用最广泛的抗纤溶剂。这些合成的赖氨酸衍生物通过在赖氨酸结合位点与纤溶酶原结合，阻止纤溶酶的形成，从而抑制纤溶，从而阻止其与纤维蛋白[11,18]的结合（图2）。     图2抗纤溶药物的作用机制 McEvoy等人[47]；Ng等人[48]，2015在外科手术中，抗纤溶药物的预防性应用已经得到了广泛的研究和讨论。抗纤溶药物可减少围手术期和术后出血、输血、再手术以及发病率、死亡率和相关费用，而不增加急性移植物血栓形成或血栓栓塞[20]的发生率。数据表明，抑肽酶在减少失血方面较赖氨酸具有优势[21]。当两种赖氨酸类联合使用与单独实验抑肽酶比较时，结果发现抑肽酶在减少红细胞输血需求方面更有效。在超过17,000名患者中进行的150项心脏手术试验的数据与这些结果[21]相一致（表1）。                    表1：以输血为主要终点[21]的心脏手术中抗纤溶药物的比较研究综述。                                    研究数     患者数     风险率      95% CI抑肽酶与对照组                        84       9497        0.68     0.63-0.73氨甲环酸与对照组                      34       3003        0.68     0.57-0.81E-氨基乙酸与对照组                    11       649         0.70     0.52-0.93抑肽酶vs氨甲环酸                     21       3983        0.87     0.76-0.992008年，一些研究导致了抑肽酶退出了市场，观察性研究发表报告显示心脏、神经和肾脏的不良事件的风险增加[9,22]，(BART试验)研究的初步结果，提出了与抑肽酶[23]相关的死亡率增加的怀疑。然而，此后在这些分析中发现了许多可能影响其结果的方法缺陷。此外，一项对包括超过15000名患者的88项试验的数据进行的荟萃分析发现，与其他抗纤溶药物[24]相比，抑肽酶相关的死亡率风险没有增加。2012年，在对数据进行重新评估后，欧洲药品管理局(EMA)得出结论：“BART研究中关于与抑肽酶相关的额外死亡率的数据不可靠”，并取消了抑肽酶上市许可的暂停，但将其适应症限制在接受冠状动脉旁路搭桥术(CABG)手术[25]的大出血高危成人患者中预防性使用。对于赖氨酸类药物，最近人们注意到可能有极少数的癫痫发作[9]。一项对超过11,000名接受CPB治疗的患者进行的大型回顾性研究报告称，接受TXA治疗的患者癫痫发作的发生率为0.9%。癫痫发作患者的死亡率高出2.5-3倍，住院时间是前者的两倍。使用TXA已被证明是癫痫发作的一个独立预测因子，与更高的剂量相关[26,27]。2. PBM指南和抗纤溶药物在欧洲心脏手术中的应用   患者血液管理(PBM)是一种积极的方法，以提高照护质量和合理性已经由世界卫生组织自2011年以来所推荐[8]。目的是管理手术患者的贫血和出血，目的是尽可能减少输血的需要。它包括实施一个综合的、多模式的和多学科的策略，基于三个“支柱”：优化患者的血液生成、减少失血量和优化患者对贫血的耐受性，在3个手术干预阶段（术前、围手术期和术后）应用。3.1关于欧洲PBM指南回顾的方法学   我们于2020年12月进行了文献检索，并于2021年1月重复使用PubMed、Cochrane数据库和谷歌数据库。确定了12份包含或与PBM指南相关的文件。在13篇文章中，有8篇是实际的PBM指南（表2）。                     （表格2数据建议参考原文）3.2.欧洲指南欧盟委员会通过支持“最佳血液使用项目”来促进PBM项目的实施，该项目创建了一个网站，并于2016年出版了“最佳血液使用手册”[28]。提到抗纤溶药物的使用是为了避免在选择性手术中需要输血，特别是对出血高危患者的TXA使用。第二年，欧盟委员会发布了一份指南，旨在为卫生当局和欧盟[29,30]内部的医院建立国家PBM项目。本指南定义了PBM的基础，提出了一些成功的非欧洲PBM计划和识别当前差距和PBM大规模实现的限制性因素(缺乏PBM意识，缺乏医学院本科阶段缺乏PBM和输血教育，缺乏协调一致的病人照护，等等)。本指南将作为国家当局的框架，以支持在欧洲实施和传播PBM项目。在欧洲层面，ESAIC[31]于2017年发布了“严重围手术期出血管理”指南。这些一般的PBM建议并不集中在心脏手术上；然而，心脏外科患者的管理被纳入讨论。这些建议根据等级（建议评估、开发和评估的分级）系统进行分类。在心血管手术中，作者建议在接受冠状动脉旁路移植术（CABG）的患者中，在CPB前预防性使用TXA(证据水平1A)。此外，还建议在胸腔局部应用TXA，以减少心脏手术后的失血量(2C)。在整个文献中都提到了抑肽酶，并比较了来自几个临床试验的疗效数据。本指南中没有提供使用抗纤溶药物(TXA或抑肽酶)的详细方案或给药方案，而且抑肽酶使用的适应症也未明确。2018年，EACTS和EACTA[1]联合发布了专门针对心脏外科的欧洲PBM指南。这些建议根据手术过程的三个步骤进行划分：术前管理、术中管理和术后管理。在术前阶段，作者建议对护理点(POC)检测的潜在兴趣，这旨在预测围手术期出血。因此，提出了对一些特定的止血参数的术前评估（标准的实验室检测、粘弹性检测和/或血小板功能评估）。建议如下：1/术前纤维蛋白原水平可被考虑来识别出血高危患者(Class IIb – C)，2/血小板功能检测可仅考虑最近接受P2Y12抑制剂或正在进行双重抗血小板治疗的患者，以指导决定心脏手术的时机(Class IIb – B)。在围手术期，应考虑基于粘弹性POC试验的治疗算法，以减少出血患者的输血次数(Class IIa – B)建议在术中使用抗纤溶药物(TXA、抑肽酶或EACA)，以减少失血量和输血需要，也减少出血再手术的风险(TXA和抑肽酶)(1A) 。未推荐使用抗纤溶药物的治疗方案或给药方案。最后，建议对出血患者实施PBM方案(1C)。3.3.国家指导方针3.3.1.法国法国目前还没有专门针对PBM的具体指导方针，然而，几个学术团体（麻醉和复苏学会、止血和血栓形成研究学组、胸外科和心血管外科学会、失眠和治疗学会在2018年[32]发布了一份白皮书。本出版物以基于三大支柱的方法总结了PBM的原则，并对在法国实施PBM提出了一系列建议。它包括一个国际文献综述，一个多学科领域的调查和来自科学委员会的建议，为PBM项目的实施提供指导。实地调查表明，PBM作为一个正式的概念并不很为法国从业者所熟知。关于抗纤溶药物的使用，作者推荐在麻醉诱导和手术结束时使用TXA(1g)(。作者认为TXA的局部应用需要进一步的研究，它应该作为法国的PBM指导方针的基础，预计很快由高级卫生部门推广[33]。3.3.2.德国2020年，德国医学协会[34]的执行委员会发布了关于血液成分和血浆衍生物治疗的横断面指南。在整个文件中都提到了心脏手术，但没有任何讨论抗纤溶药物的潜在用途。但建议使用TXA来限制几种外科手术和围产后期的失血量。3.3.3.意大利    意大利麻醉、镇痛、复苏和重症监护协会在2019年[35]撰写了一份关于PBM临床标准、围手术期止血和凝血管理立场的论文。这些建议根据任何手术过程的三个步骤（术前、围手术期和术后阶段）进行划分，每个步骤都根据PBM的三个支柱进行细分。心脏手术在整个文档中都进行了讨论。抗纤溶药物的使用在围手术期管理章节的“P2-Blood containment”部分中被讨论。没有提供详细的指南，只是根据ESAIC指南，建议CABG患者在CPB前预防性使用TXA[31]。最后，作者提到，为了降低心脏手术后失血量的风险，TXA可以局部应用。3.3.4.荷兰荷兰医疗保健改善研究所[36]已于2011年发布了输血指南。它们并不是专门针对PBM的，这并不奇怪，因为这个概念在当时才刚刚出现。然而，这些指南包括“血液节约技术和药物”，其中涵盖了以下几点：在手术过程中限制失血的技术；术前和围手术期自体输血技术；以及节约技术的结合。通过该文件讨论了心脏手术和抗纤溶药物的使用。文中还提到了抑肽酶和TXA。然而，在文章发表时，抑肽酶已从市场上撤出，因此不建议使用它。TXA被描述为一种安全有效的减少心脏手术中失血量和输血的药物(1A1级)。3.3.5.罗马尼亚罗马尼亚患者血液管理倡议小组在2017年[37]发表了关于围手术期PBM项目的国家建议。建议使用氨甲环酸，以尽量减少出血风险高的手术过程中的失血量，或在怀疑纤溶亢进的情况下，剂量为 20 至 25 毫克每公斤体重。3.3.6.英国英国有几个指导方针，每个指导方针都涉及到PBM的一个特定方面。2014年，国家输血委员会(NBTC)和NHS（国家卫生服务）[38]发布了一份题为“患者血液管理——一种循证的患者护理方法”的简短文件，为实施PBM提供了建议，但不是针对心脏手术。TXA被认为是一种用于减少术中治疗和大出血的药物。然而，并没有提出或讨论过关于使用TXA的具体方案。英国血液学标准委员会(BCSH)在2015年在等级评级体系下发布了两份不同的指南。第一个部分涵盖了术前贫血[39]的识别和管理，第二个涵盖了大出血[40]的血液学管理，并概述了组织原则、不同血液制品的输血、药物和解决不同的具体情况。本文讨论了TXA和抑肽酶，但仅建议在损伤后大出血的情况下使用TXA，静脉注射1g超过10min，然后维持使用1g超过8h(1A)。在非创伤性大出血中，应考虑使用TXA，但不考虑使用抑肽酶(1B)。在非创伤性大出血中，应考虑使用TXA，但不考虑使用抑肽酶(1B)。关于预防心脏手术高危患者的出血，作者建议首先给药TXA(10mg/kg)，然后使用1mg.kg/1h/1以预防出血(1B)。最后，英国和爱尔兰麻醉师协会(AAGBI)的指南于2016年发布，讨论了血液制品及其替代品[41]的使用。他们并不关注心脏手术，而是专门写了一章建议对出血高危患者采取PBM措施，并提到了TXA和抑肽酶。TXA推荐作为1g使用，可考虑额外注射500mg./h。抑肽酶被推荐用于心肌血管重建，如有许可。2. 讨论  2011年3月，世卫组织举办了一场“全球血液安全论坛：患者血液管理论坛”，旨在为世卫组织成员国建立一个框架，以积极支持PBM的传播和实施[8]。从那时起，PBM项目已经在世界上许多国家实施。2021年，世卫组织发布了一份新文件，强调迫切需要缩小在PBM意识和实施方面的差距，并宣布了他们即将出台的制定PBM实施指南[42]的倡议。在欧洲层面，ESAIC[31]于2017年发布了出血管理指南，而EACTS和EACTA[1]于2018年联合发布了专门针对心脏手术的PBM指南。此外，PBM方案的实施得到了欧洲委员会的积极支持，特别是通过针对国家卫生当局和医院的指南，旨在帮助欧盟成员国使PBM成为提高患者护理质量和安全的标准。[29,30]然而，尽管PBM被越来越多地实践，但国家指南仍然很少，且很少是针对心脏手术的。目前所有可用的指南都遵循并同意世卫组织[8]定义的PBM的定义，并由三个支柱支持：优化血液生成、尽量减少失血量和优化患者对贫血的耐受性。为了减少心脏手术中的失血量，欧洲指南提到，在术前评估特定的止血参数（如特定患者的纤维蛋白原水平和血小板功能……）可能有助于预测围手术期出血和降低输血率[1,43]贫血被认为是患者术后不良结局的一个预测因子，因此其管理是PBM的基石。限制手术过程中的失血量对于减少输血血液制品的使用和减少再手术出血的风险也至关重要。在此背景下，欧洲和国家的PBM指南都建议预防性使用抗纤溶药物，以避免或减少围手术期出血。然而，他们在推荐的抗纤溶药物类型、何时给予以及如何（口服或注射，或两者同时）给予方面存在不同，包括剂量（表3）。大多数指南只推荐使用氨甲环酸。抑肽酶很少被提及，部分原因是它最近在欧洲重新引入，而且在意大利等一些国家的市场上仍然无法使用它。抑肽酶应该如何给药，何时给药，以及给药的剂量和时间大多没有被讨论（表4）。因此，针对欧洲国家的国家PBM指南似乎在数量上很少，而且具有异质性。这种情况可以部分解释最近在一项关于不同欧洲国家心脏手术实践的调查中发现的显著差异[44]。在这项调查中，PBM项目似乎并没有在欧洲心脏外科中心普遍或持续实施，这导致了患者对相同临床情况的管理存在差异。调查强调，指南中观察到的差异，包括抗纤溶使用，存在于国际一级和国家一级，在特定国家的个别心脏外科中心有不同的方案，有时在同一心脏外科中心有不同的方案。    表3在欧洲PBM指南中使用抗纤溶药物的建议                                 （表格3数据建议参考原文）                     表4抗纤溶药物的常用剂量抑肽酶：         全剂量：2×106KIU片剂口服，CPB连续输注5×105KIU/小时                       半剂量：1×106KIU片剂口服，CPB连续输注2.5×105KIU/小时氨甲环酸 ：     高剂量：30mg/kg 片剂口服，CPB2mg/kg，持续输注16mg/kg/h                       低剂量：10mg/kg片剂口服，CPB1-2mg/kg，持续输注1mg/kg/h             E-氨基乙酸：   100mg/kg片剂口服，CPB5mg/kg，持续输注30mg/kg/h                 在美国和澳大利亚，情况则完全不同，PBM的实践得到了更广泛的实施。2015年，美国麻醉师协会(ASA)发布了其“围手术期血液管理实践指南”，给出了PBM的一般建议[45]。然而，尽管已经提到使用抗纤溶治疗可以减少高出血风险患者或接受CPB治疗的患者的失血量和输血风险，但目前还没有提供详细的治疗方案。此外，血液管理促进会(SABM)和美国血库协会(AABB)等机构通过向医院提供教育资源、合作伙伴关系和认证，积极促进PBM在美国的实施。澳大利亚似乎是PBM文献“供应”最全面的国家之一。国家血液管理局(NBA)管理着一个专门针对PBM的网站，包括广泛的PBM指南（严重出血/大量输血；围手术期；医疗；重症护理；产科和产科；以及新生儿和儿科）。这些PBM指南已于2012年发布，2019年的一项调查评估了该指南在发布后的输血和心脏手术患者预后的变化[46]。作者证明，由于PBM指南的实施，接受心脏手术的患者术中输血显著减少，相关的住院时间的也减少。NBA还提供了一个涵盖2017-2021年的国家PBM实施战略指南（每4年更新一次），以及患者信息文件。它定义了PBM的原则和国家战略的目标，包括实施PBM的国家协调措施，减少临床实践中的差异，巩固现有的PBM项目，识别知识和患者护理方面的差距，以及提高对PBM的认识和理解。总而言之，欧洲国家可以受益于其他国家制定的这些大规模改进、加速和部署PBM实施的项目所获得的经验。2. 结论  尽管PBM有高水平实践的趋势，目前很少有欧洲国家有国家PBM指南，这些指南，整体来说在形式和内容上是异质的。抗纤溶药物在心脏手术中发挥着重要作用，围手术期出血的风险很高，影响大多数患者，通过有效减少出血、输血和再手术，以及相关的发病率和死亡率。它们是患者血液管理的重要组成部分。然而，在欧洲，这些药物在心脏手术中的使用并没有被国家建议足够详细地涵盖。这种缺乏共同建议的部分原因是缺乏可用的可靠数据。建立与主要抗纤溶药物的比较临床研究，以确定在实践中使用的最佳方案和剂量，从而使实践同质化，这将是特别有趣的。为了补充这些试验，一项关于心脏手术中抗纤溶药物及其对主要患者预后的影响的网络荟萃分析或系统综述可能有助于产生日常实践所依赖的重要数据。总之，在欧洲，PBM项目的实施具有挑战性，因为PBM确实需要同质指导和抗纤溶药物的使用，特别是在心脏手术中。参考文献：[1] 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