围手术期输血治疗的研究进展

黑子清 黄品婕广州中山大学附属第三医院麻醉科
      围手术期由于术前疾病本身引起的病理生理变化或手术操作引起失血,当出现有效循环血容量减少和(或)血液成分明显变化时,输血治疗十分重要,能挽救病人的生命或有利于病人术后恢复.尽管血液成分的安全性不断提高,围手术期输血仍然存在许多风险和不良反应.而且血液资源有限,血源短缺时有发生.如何提高输血安全性和选择替代异体输血的方法引起了临床医生特别是麻醉医师的重视.美国医师协会及血液制品委员会的一项调查发现,临床手术科围手术期用血量约占全部用血量的66.27%;据广州市血站对广州市大医院医疗用药量的的统计,不同医院围术期用血量为55~65%,可以说围术期用血是关键.      输血的主要目的有三个方面:①维持机体的氧供,氧供公式:DO2 (ml/min)=CO(L/min)×CaO2(ml%)×10=HR×SV×[Hb(g/dL)×SaO2×1.34+0.0031×PaO2(mmHg)] ×10;正常情况下,机体的氧含量为18~21ml/100ml.从公式可以看出血红蛋白浓度,心功能和肺功能是决定机体氧供的主要原因.②维持机体的止血凝血功能,主要依靠凝血物质的补充.③维持机体的有效循环血容量,维持机体有效循环容量的措施很多,例如晶体或胶体液的补充等;但在大量失血情况下,及时补充血浆和红细胞十分重要.目前围术期输血的标准并不完全统一,在临床工作中麻醉医师的主观判断作为输血的依据仍十分普遍.当前国内外学者对对围术期输血已经开展一些研究,对此我们就相关研究作一综述.
围手术期输血指南
      卫生部在2000年颁布的输血指南:①Hb>100g/L,病人情况良好,不必输血;②Hb<70g/L的急性贫血,应考虑输注浓缩红细胞;③Hb70~100g/L,应根据患者的代偿能力,一般情况和其它脏器的病变程度来考虑.      一般认为输血应遵循个体化原则,即根据每个病人的具体情况确定输血的需求.掌握输血指征应以Hct (或Hb) 和心肺功能为依据.这应通过术中对血标本的检验结果和心肺功能的监测以及对术野的观察等综合判断来决定.对于术前没有贫血而在术中发生急性失血的病人所能耐受的Hb 最低允许值与病人的心肺代偿功能有关.健康或无心肺疾患的低危人群约为70g/ L .心肺功能情况是围术期输血必需考虑的问题,心肺功能在一定程度上决定机体的氧输送;因此,有心肺疾患的病人,能耐受的最低Hb 约为100g/ L,若已出现心肺功能不全的病人,由于能耐受的最低Hb可能更高,例如患者需要进行机械通气支持,Hb <120g/ L就应考虑输血.然而,无论何种病人当Hb 小于70g/ L时均有可能出现组织缺氧的危险,应当立即输入红细胞.1988年国际健康协会会议指南推荐的围手术期输血时机Hb70~80g/L.在一项整形外科老年病人的评价围术期输血随机研究中,采用两种输血标准进行比较,一组标准是Hb<100g/L,另一组是"有症状组"(或Hb<80g/L),结果发现后者60天死亡率高于前者(11.9%:4.8%).同样,一项择期手术老年病人的研究中发现Hct<28%的病人术中或术后更易发生心肌缺血.这些研究表明老年人是一个独立的群体,他们的围术期输血界限应更为谨慎,手术结束时红细胞应达到最佳水平是100～110g/ L 或Hct30 %～33 %.      目前输注红细胞至多少范围最佳输血实施方案仍未确定.Mallett SV等于选择性非心肺病变外科手术病人中,在确定最低耐受的Hb情况下,发现输血总量下降了43%,差不多平均减少2个单位血量.在当前血液保护实施中,接受较低的术后Hct或Hb可能是一个重要要素.Johnson 等在一项择期心肌血管再造术病人的前瞻性随机实验中,评估以较低术后Hct作为输血界限的风险-利益比率.对照组输注异体血以达到Hct32%,保护组仅当Hct低于25%才输血.结果发现两组病人液体需求,血流动力学及院内并发症均无显著差别,保护组输血量明显少于对照组.Bracey 等也做了类似研究,不对病人造成不良后果的前提下将输血界限从90g/L降至80g/L,结果两组临床发病率和死亡率无差别,输血量相差不大但有意义.加拿大一项多中心随机对照临床试验表明,无心肺疾患情况下,当Hb<70g/L才输血的危重病人死亡率并不高于输血标准为Hb<100g/L的病人.      血红蛋白浓度或血细胞比积受循环血量变化的显著影响,因此武断定义Hct或Hb界限会导致输注异体血的滥用.此外,采用很低Hct或Hb水平会增加重度贫血相关的发病和死亡风险.决定患者是否输血不可仅依据Hct或Hb水平,必需同时考虑机体的容量状态.患者对贫血的耐受依赖于其恢复与代谢需求相一致的代偿机制的能力,改需通过一定的监测判断目前的血红蛋白浓度是否能满足机体需求.一些学者提出评估患者全身氧变量时应用混合静脉血氧饱和度和氧摄取率等变量作为输血标准.这些参数的测量确实直接评价了急性贫血时机体保持组织氧供而启动的两个主要代偿机制之一,但是这种方法也受限制:需要有创监测,仅反映细胞水平的组织氧合.在近年的心脏手术病人的两个研究中均表明应用混合静脉血氧饱和度或全身氧摄取率作为输血运算法则的一部分,可安全地减少患者异体血的输注.显然没有单一的输血标准适用于所有病人的任何情况.决定患者是否应输血应主要根据患者临床情况,不仅考虑生理储备容量,也需考虑组织氧耗及发生不良反应的潜在风险.实验及临床研究证实,若保存正常容量,机体可耐受比预定值低很多的血红蛋白浓度,最重要的输血指征是组织氧耗不足和循环不稳定的迹象. 2. 成分输血       合理的输血是根据病人的实际需要,有针对性地补充一种或多种血液成分,盲目输注全血非但不能达到理想的治疗效果,还可能造成诸多不良输血反应.自上世纪40 年代末血液成分分离技术的面世,使得将全血分离成各种血液成分,用于不同疾病的治疗成为可能,输血的形式逐步从全血输注过渡到成分输血,至90年代成分输血已成为输血的主流.目前在发达国家成分输血占全部输血的比例的95%以上.与全血输注相比较,成分输血至少具有高效,安全,易于保存血液中各种有效成分和节约血液资源等优点.2.1. 成分输血适应症      Mintz 等于1995 年提出了预定血液成分的标准,至目前仍有重要的参考价值.即(1)浓缩红细胞:Hct<25%和(或)Hb20%血容量;全身炎症反应综征且全身血管抵抗<800和(或)氧耗<170ml/(m2.min)的患者Hct<30%.(2)血小板:出血或拟行创伤性操作或外科手术,PLT7.5min;24小时内输过1个血容量的红细胞或其它扩容剂.(3)新鲜冰冻血浆(FFP):拟行创伤性操作或外科手术,PT>16s,APTT>55s;凝血因子缺乏;24小时内输过1个血容量的红细胞或其它扩容剂.2.1.1.输注红细胞每单位红细胞含200毫升全血的全部红细胞及添加剂,滤除了99.9%以上的白细胞.血液供氧能力不足的状况可从Hb水平或红细胞压积,混合静脉血氧饱和度(SvO2),静脉血氧分压(PvO2)等指标反映.一般认为慢性贫血病人的红细胞输注指征为Hb60g/L但SvO2<0.60,PvO2<4kPa者亦应考虑输注红细胞.急性失血病人在纠正血容量后, Hb<70g/L应输注红细胞, Hb70～100g/L同时伴有SvO2<0.60,PvO250%和心肌缺血(ST段下降>0.1mV, ST段上升>0.2mV或经食管超声提示室壁运动异常)也应输注红细胞.2.1.2.输注血小板单采血小板1个治疗量所含血小板数≥2.5×1011个.输注适应症:①各种不同原因引起的血小板计数低于20×109/L伴有严重出血者;②血小板计数不低,但功能异常所致严重出血者(如血小板无力症,肝病,尿毒症,阿斯匹林类药物所致等);③ 大量输血所致的血小板稀释性减少(血小板计数低于50×109/L伴有严重出血者).④中大手术,术中伴有微血管进行性出血应将血小板升至50×109/L,关键部位手术(脑,体外循环,内眼,某些泌尿外科手术)应将血小板提升至100×109/L[16].ASA血小板输入指南 ①血小板高于100×109/L 不需要预防性输入;②2血小板50~100×109/L取决于患者是否存在发生更明显出血的风险;③ 血小板小于50×109/L 可以输入,对于微血管出血或产科患者应用输注;④已知血小板功能障碍和微血管出血,即使血小板数量表面足够,仍需输注.2.1.3.输注冰冻血浆新鲜冰冻血浆制品内含全部凝血因子.一般200ml含有血浆蛋白60～80 g/L,纤维蛋白原2～4 g/L,其它凝血因子0.7～1.0IU/ml.冰冻血浆内含部分凝血因子(Ⅴ和Ⅷ因子部分失去活性),其余同新鲜冰冻血浆.输注新鲜冰冻血浆普通冰冻血浆适应症:①微血管出血伴有PT或APTT延长超过正常值1.5倍;②凝血因子缺乏的补充;③口服抗凝剂过量引起的出血;④大量输血伴发的凝血功能障碍;⑤心脏直视手术;⑥抗凝血酶Ⅲ缺乏;⑦弥散性血管内凝血(DIC);⑧烧伤;⑨血栓性血小板减少性紫癜(TTP).2.1.4.输注冷沉淀400 ml全血分离出的血浆制备成1单位(袋)冷沉淀,其容量为20～30 ml.含有因子Ⅷ和因子XⅢ约100IU,纤维蛋白原150～200 mg,含约等于200 ml血浆中血管性血友病因子,此外,还含有60 mg以上的纤维结合蛋白及其它共同沉淀物,包括各种免疫球蛋白,抗A,抗B,以及变性蛋白等.输注冷沉淀适应症: ①先天性凝血因子缺乏:用于治疗甲型血友病,血管性血友病,血管性假血友病,②获得性凝血因子缺乏:可用于治疗DIC,严重肝病和尿毒症等,③纤维结合蛋白含量降低,④纤维蛋白原测定低于0.8g/L,.2.2.成分输血剂量成分输血剂量估计:(1) 70Kg体重成人输注200ml可使血红蛋白升高约5g/L.婴儿每公斤体重输注红细胞10ml可使血红蛋白升高约30 g/L.(2) 一般凝血因子缺乏初次输注冰冻血浆剂量在15ml/Kg体重左右,大出血和手术的初次剂量在30～60ml/Kg,平均剂量变化在5～15ml/Kg,多数凝血因子水平将上升25%～50%.(3) 血小板病人每1 m2体表面积,输单采血小板1 单位(含血小板215 ×1011) 或(手工) 浓缩血小板10 单位,约可提高血小板12 ×109/ L.成人出血2000mL ,可考虑补充单采血小板1单位.(4) 冷沉淀常用剂量为每10kg体重输1～1.5个单位,使纤维蛋白原水平维持在0.5～1.0g/L.成人出血2000mL ,可考虑补充冷沉淀10 单位.3. 输血不良反应随着无菌无热原技术的提高和一次性输血器材的应用,过去常见的由热原引起的发热反应及细菌引起的污染反应等非免疫性输血反应已较少见,而免疫性输血反应如由白细胞抗体引起的非溶血性发热反应相对增加.除了最常提到的输血反应,病毒传播及电解质紊乱以外,输血亦与手术预后不良,感染风险增加,肿瘤再发和急性肺损伤等有关联.美国最近一项评估围手术期输血对结直肠癌再发影响的meta-分析中指出,所有分析均支持围手术期输血对可治性结直肠癌再发有不利效果这一假说,但由于手术技术存在差异等异质性,仍不能确定其因果关系.3.1. 输血相关移植物抗宿主病当血液中有免疫力的活淋巴细胞输给免疫缺乏的病人时,淋巴细胞可以增殖,然后向宿主骨髓发起攻击,这就产生了输血相关的移植物抗宿主病(GVHD).可引起GVHD的血液包括含活淋巴细胞的全血(特别是新鲜全血),红细胞(包括洗涤红细胞和冰冻洗去甘油的红细胞),浓缩白细胞(最常发生),浓缩血小板和新鲜液体血浆.只有无冰冻保护剂的新鲜冰冻血浆和冷沉淀不会引起输血相关的GVHD.输血与同种骨髓移植引起的GVHD不同,前者发病更急(输血后4～30d),多数为7～14d,病程短,死亡率高.大多数于3～5周内死亡,而很少成为慢性.输血相关的GVHD几乎总是引起极度骨髓抑制,特别是粒细胞减少,随后继发严重感染最后死亡.3.2. 输血相关性急性肺损伤输血相关性急性肺损伤( transfusion2 related acute lung injury , TRAL I) ,是威胁生命的输血并发症,死亡率达5 %～25 %.假如病人在输血6h 内或输血中,或刚输完血后1～2h ,出现呼吸窘迫和低氧,就应考虑TRAL I.它发作快,临床表现是呼吸浅快,短促,呼吸费力,紫绀,发热和低血压等,胸部听诊呼吸音低且出现中小音.胸片证实有肺水肿,双侧呈弥漫性,绒毛状浸润,但心功能正常.TRAL I 是输用血制品导致的AL I ,假如肺功能因输血而明显变坏,这种恶化应代表TRAL I.继续使用全血的国家,TRAL I 发生率高于单用红细胞.来自美国和英国的报告都强调,输FFP 的TRAL I 发生率大于红细胞.TRAL I 不仅与输入相应量的白细胞抗体有关,而且与输入速度也有一定关系.由于危重病人常输FFP ,易发生TRAL I ,而且有并发症的死亡率更高.由于TRAL I 常得不到诊断,对这种综合症缺乏认识可导致更多发病和不恰当处理发生率的变化可能远超过人们的估计.3.3.病毒感染HBV和HCV是威胁输血安全的主要病毒,此外,血液也是HIV传播的主要途径之一,实践证明常规病毒标志物检测能显著减少经血液传播病毒的危险.由于检测技术和输血成本的限制,不可能对所有通过血液传播的疾病进行筛查,目前只常规检测病毒性肝炎,艾滋病,梅毒等威胁较大的传染病.但是,病毒阳性血液仍有相当的漏检,原因包括:”窗口期”,病毒变异,非典型血清转阳过程和人为差错等,其中最主要原因是”窗口期”,即血液中带病毒,但相应病毒标志物尚未转阳性,占漏检总数的90%.目前检测条件下病毒的”窗口期”如下 :HIV1/2抗体22d,HCV抗体72d,HBsAg约52d,其中HCV抗体的”窗口期”达72d,这是目前多数输血相关传染性疾病为丙肝的主要原因.为此,发达国家正大力推行病毒核酸检测(NAT),以进一步缩短”窗口期”,减少漏检.我国输血后乙型肝炎发生率0.3 %～1.7 % 丙型肝炎为2.1 % ,艾滋病病毒感染者已逾100 万人.4.血液保护(blood conservation)血液保护是20世纪50年代中期提出的全球性概念,提倡手术中尽一切可能减少血液丢失和减少同源异体血液成分的输注.建立最佳血液保护策略包括选择最适合当时特定情况的技术方法,考虑患者所属群体特征,外科手术步骤和技术,医院环境条件和政府规章制度等.4.1.血液保护技术发展多样化的血液保护技术需要评估围术期患者可能输注异体血的危险因素,主要有影响患者术前红细胞计数的因素,影响术中出血的因素和影响输血实行的因素三个方面.根据已确定的不同输血危险因素,血液保护的概念取决于以下因素:增加术前红细胞计数,减少术中出血和自体输血等优化输血的实行.4.1.1. 增加术前红细胞计数改善患者术前红细胞计数包括术前贫血的早期诊断及纠正.老年人中缺铁性贫血和慢性炎症及退行性病变相关的贫血一样常见.最好能经常检测和进行病因治疗.给予促红细胞生成素(EPO)是增加术前红细胞计数的一项昂贵但效果显著的措施,其前提是体内铁储备足够.最近一项meta-分析报告指出,心脏手术前给予EPO与明显减少异体输血风险有相关性.但也有学者认为,最适于给予EPO的患者群体仍需进一步研究确定.4.1.2.减少术中出血手术出血的减少始于完善的术前评估和连贯的药理学途径.已再三报道抗血小板药物如阿司匹林,氯吡格雷等的应用,与围术期失血和异体输血相关.停用这些长效药物而代于短效药可能是一种选择,但这种方法仍有待评估.有研究表明,应用阿司匹林或氯吡格雷的心脏手术病人,围术期使用醋酸去氨加压素和抑肽酶可减少术后出血及异体输血.抗纤维蛋白溶素(如氨甲环酸,6-氨基己酸)或丝氨酸蛋白酶抑制剂(如抑肽酶)可抑制过分纤溶和血小板功能不全.有meta-分析一致认为这些药物的应用与围术期出血量和输血需求减少有相关.其他药物如重组活化凝血因子Ⅶ和XIII已应用于手术以减少异体输血.虽然最初的研究结果乐观,但需更大规模的随机对照试验验证及确定这些贵重药物的使用指征.合理的麻醉技术的应用和手术技术的改进对减少出血十分重要:对一些手术实行控制性降压或控制性低中心静脉压有利于减少术中出血;手术中超吸刀的应用,可使肝叶切除手术出血量极少,术中中基本不需要输血;显微手术器械的应用,可使颅脑手术出血量大大降低,术中输血量减少;腔镜等微创手术的开展,同样减少了手术出血及围术期出血.4.1.3.自体输血术前自体血储备(preoperative autologous blood donation, PAD)是增加红细胞计数的另一种技术.PAD的实施需要一个复杂的机构包括众多医疗人力和患者足够有效的骨髓反应.它在心血管等大手术中的应用仍有争议性.除了经济费用外,反对PAD的一个基本争论是由于不确定的等待时间而缺乏足够的时间.最近有评估PAD成本-效益比率的大样本研究,决策树分析显示预储备2单位自体血可节省最多异体输血而花费增加最少.如果不与真正增加红细胞数相关,PAD则与减少的术前血细胞比积相关,而导致可能输血的可能性增加.因为PAD并未排除细菌污染和技术差错的风险,所以自体输血的指征必须与异体输血相同,并同时考虑发生血液收集相关不良事件的可能性.急性等容量血液稀释(acute normovolaemic haemodilution, ANH)是通过减少术中或术后即刻丢失的纯粹红细胞数以减少异体输血的风险.在手术开始前收集适当比例的血量,同时输予晶体或胶体液维持血容量,收集的血液置于室温以保护血小板功能并于术中回输病人体内.这种技术的功效依赖于血液收集量和术中失血量.ANH提供新鲜的自体血液成分,但因收集和回输的血细胞比积存在差异,纠正Hb值效果较差.有随机对照研究的meta-分析报告ANH可减少31%术中异体输血,平均每个病人减少1.9个单位输血量.也有分析指出ANH的成本-效益比率高于血液回收.但该方法仍存在一定风险,有器官功能不全的病人和老年病人慎用该方法.术前已有贫血的病人,不宜使用该方法.急性超容血液血液稀释:是麻醉后通过麻醉深度或血管扩张药使血管床容量得到一定扩张,同时快速补充相当于全身血容量20%的胶体液.使血液稀释,HCT25~30%左右,减少出血时的红细胞的丢失量,该方法操作简便,若无术前贫血,出血量在800~1000ml左右,可以避免大多数异体输血.但该方法相对于急性等容量血液稀释风险更大,会显著增加心肺负荷,有器官功能不全的病人,老年病人和贫血不宜使用该方法.围术期血液回收(cell salvage, CS)也是通过减少术中丢失血量以减少异体输血.CS在外科领域应用广泛,包括从术野或引流管收集血液并处理后回输病人体内的一系列技术,可在术中或术后进行.回输前去除非细胞成分,有些装置具备离心洗涤功能.值得注意的是CS潜在的缺点,包括诱发凝血功能异常,感染和溶血.近期有meta-分析检验CS减少异体输血的功效,报道说回输洗涤过的红细胞在整形外科和心脏手术中是值得肯定的.也有前瞻性随机对照试验验证了CS的有效性.4.2.血液保护技术的评价随着输血病人比例的减少,额外血液保护技术和止血药物带来的新风险将增加.已证实不同药理学药物可减少术中异体输血.但是它们的价格和副作用差别很大.虽然有报道抑肽酶可减少成人心脏手术死亡率,但最近资料指出抑肽酶可能增加肾衰,心肌梗死或心衰,休克或脑病的风险.这些结果表明应用抑肽酶并非没有风险,应严格选择适合的病人方可使用.报道中氨甲环酸,6-氨基己酸等药用法多样化,增加了结果中不确定的混淆因素.PAD,ANH,CS等自体输血技术,止血药的应用及仔细的外科止血法均与显著减少术中异体输血息息相关.心脏手术中单独或联合使用各种血液保护技术,可减少大约75%不必要的异体输血.许多血液保护技术可应用于儿科手术,具体方法应据病人年龄和手术类型而异.但是,不同技术的真正影响和临床效益仍未确定.回顾自体输血技术的文章,Carless等认为非随机研究比随机研究报告的功效偏大,若按照详明的输血治疗方案严格执行可大大减少干扰因素.另外,大多数研究暴露出严重方法学缺点,妨碍结果的正确表述.很少报道临床预后和不良事件.因此,先前的关于减少死亡率和降低自体输血风险的报道不能得到证实.5.结语输血必须有明确的输血指征和预期疗效目标(包括量化的目标).一旦判断应该输血,必须根据病人病情需要选择适当的血液成分制品并确定达到预期疗效需要的输血剂量.之前大量关于围术期血液保护措施的成功报道将提倡重新评估异体输血的指征.血液保护策略应建立在内,外科病情资料收集可靠的系统基础上.不同技术的应用主要根据临床医疗中具体情况而选择.通过合理应用各种血液保护技术,将节约短缺的血液资源,并减少输血费用及处理其各种并发症所需的费用.
（责任编辑：labweb）