疾病名：全羧化酶合成酶缺乏症 英文名：Holocarboxylase Synthetase Deficiency
全羧化酶合成酶缺乏症
概 述
全羧化酶合成酶缺乏症（holocarboxylase synthetase deficiency，HLCS）是导致多种羧化酶缺乏（MCD） 的病因之一。由于 HLCS 基因突变导致 HLCS 活性下降，催化生物素与生物素依赖的多种羧化酶结合的功能下降，从而影响多种羧化酶的活性，使脂肪酸合成、糖原异生及氨基酸的分解代谢发生障碍，与生物素酶缺乏相同，导致异常代谢产物在体内蓄积，出现不同程度的临床症状，大部分患者生物素治疗效果显著。
病因和流行病学
HLCS 是由于编码全羧化酶合成酶的基因 HLCS 突变导致全羧化酶合成酶活性降低， 多种羧化酶合成障碍所致的是有机酸血症。日本患病率约 1/100 000；中国患病率尚不清楚。上海交通大学附属新华医院小儿遗传代谢病研究室近 8 年在临床高危儿中诊断 21 例MCD 缺乏症，其中 HLCS 缺乏症 19 例（占 90.5％）。
临床表现
HLCS 缺乏症患儿多在新生儿、婴儿早期发病，北京协和医院报道的 11 例 HLCS 缺乏症病患儿发病集中在生后 3 周 ~6 个月，仅 3 例 1 岁后发病；也有晚发型 HLCS 缺乏症。临床表现与生物素酶缺乏相似，无特异性，主要有喂养困难、呕吐、腹泻、肌张力低下、惊厥、精神萎靡、嗜睡、呼吸困难、发育落后、顽固皮疹、脱皮，可合并酮症、代谢性酸中毒、高乳酸血症等。皮肤损害中大部分患者在头面部、颈部、躯干、臀部等部位皮肤红疹或红斑、溃烂或水疱、糠状或片状鳞屑，或皮肤干糙、脱皮等，少数仅在口周、眼周、肛周局部出现皮疹。HLCS 缺乏症患者不伴听力或视力障碍，不同于生物素酶缺乏症。
辅助检查
1. 血串联质谱酰基肉碱检测血 3- 羟基异戊酰肉碱（3-hydroxyisovlerylcarnitine， C5-OH） 增高，可伴有丙酰肉碱（propionylcarnitine，C3） 或 C3 与乙酰肉碱（acetylcar-nitine，C2） 比值增高。
2. 尿气相色谱质谱有机酸检测 3- 甲基巴豆酰甘氨酸、3- 羟基异戊酸、3- 羟基丙酸、甲基枸橼酸、甲基巴豆酰甘氨酸可增高，可伴有乳酸、丙酮酸、3- 羟基丁酸、乙酰乙酸、丙酰甘氨酸等代谢产物明显增高。
3. 酶活性测定 由于目前国内尚未开展HLCS 活性测定，故只有通过生物素酶活性测定进行鉴别，HLCS 缺乏症患者其生物素酶活性正常。
诊 断
根据临床表现与实验室检查诊断为多种羧化酶缺乏症，然后进一步通过生物素酶活性测定，若生物素酶活性正常，则诊断为 HLCS 缺乏症。HLCS 基因分析从分子水平明确HLCS 缺乏症的诊断，并为产前诊断提供依据。
鉴别诊断
1. 生物素酶缺乏症患者临床表现及尿液有机酸谱、血液酰基肉碱谱与全羧化酶合成酶缺乏症患者类似，目前可通过生物素酶活性测定及基因分析进行鉴别诊断。生物素酶缺乏者生物素酶活性明显降低，基因突变分析可明确诊断。
2. 其他主要导致 C5-OH 增高的有机酸代谢病 3- 羟基 -3- 甲基戊二酸尿症（HMG）， 3- 甲基巴豆酰辅酶羧化酶（MCC） 缺乏症等鉴别详见相关章节。
3. 其他原因如与肠病性肢端皮炎、必需脂肪酸缺乏、皮肤黏膜淋巴结综合征等鉴别。
治 疗
HLCS 缺乏症患者一经诊断，立即补充生物素 10~40mg/d，也有报道在新生儿期后发病者，给予小剂量生物素也有效，辅助左卡尼汀 100~300mg/（kg·d）。对于重症患者，如合并代谢性酸中毒或高氨血症，尚需限制蛋白质 0.5~1.0g/（kg·d），补充大量葡萄糖供能，纠正酸中毒。多数患者生物素治疗数日至 2 周，临床症状可明显改善，生化指标好转化；治疗 1~2 周后皮疹、糜烂等明显好转或消失，尿异常代谢产物一般在治疗后 1~4 周下降至正常；血 C5-OH 浓度下降较缓慢，多在治疗后 3~6 个月后降至正常。然后少数患者生物素维持剂量 30~40mg/d 治疗后，血 C5-OH 浓度仍增高，但尿代谢产物正常，临床无症状。有文献报道部分患儿对一般药理剂量生物素治疗仅部分有效，需要的生物素治疗剂量较大，甚至高达100~200mg/d，因此有些病例即使在大剂量生物素治疗后病情仍有进展，需终身治疗。
诊疗流程
作 者
上海交通大学附属新华医院，上海市儿科医学研究所 叶 军 韩连书
参考文献
[1] Morrone A, Malvagia S, Donati MA, et al. Clinical findings and biochemical and molecular analysis of four patients withholocarboxylase synthetase deficiency. Am J Med Genet, 2002, 111(1): 10-18.
[2] Suzuki Y, Yang X, Aoki Y, et al. Mutations in the holocarboxylase synthetase gene HLCS. Hum Mutat, 2005, 26(4): 285-290.
[3] Van Hove JLK, Josefsberg S, Freehauf C, et al. Management of a patient withholocarboxylase synthetase deficiency. Mol Genet Metab, 2008, 95(4)201-205.
[4] 王彤, 叶军, 韩连书, 等. 12 例多种羧化酶缺乏症的基因突变分析. 中华医学遗传学杂志, 2009, 26(5): 504-510.
[5] Bandaralage SP, Farnaghi S, Dulhunty JM, et al. Antenatal and postnatal radiologic diagnosis of holocarboxylasesynthetasedeficiency: a systematic review. Pediatr Radiol, 2016, 46(3): 357-364.
上线时间
2019年11月
