卟啉病

卟啉病

概 述

卟啉病(Porphyria) 是由于血红素生物合成途径中的酶活性缺乏，引起卟啉或其前体［如δ- 氨基 -γ- 酮戊酸(δ-ALA) 和卟胆原(PBG)］浓度异常升高，并在组织中蓄积，造成细胞损伤而引起的一类疾病。卟啉病有 3 种分类方式，按卟啉生成的部位可分为红细胞生成性卟啉病和肝性卟啉病；按临床表现可分为皮肤光敏型、神经症状型及混合型卟啉病；按遗传方式可分为遗传性和获得性卟啉病。

病因和流行病学

自 1874 年首次报道卟啉病起，至今已发现 8 种类型卟啉病，其临床表现、卟啉或卟啉前体类型、主要生成组织、排泄途径和遗传类型彼此不同。

与人类血红素合成有关的卟啉色素包括尿卟啉、粪卟啉和原卟啉。原卟啉与铁结合便形成血红素。合成血红素所需的酶主要存在于幼稚红细胞和肝细胞，其他组织中含量很少。正常时甘氨酸与琥珀酰辅酶 A 在氨基酮戊酸合成酶作用下合成δ- 氨基 -γ- 酮戊酸(δ-ALA)，经一系列改变形成卟胆原。除极少数卟胆原可自行转变为尿卟啉原外，多数卟胆原在卟胆原脱氨酶和尿卟啉原合成酶作用下合成尿卟啉原，再转化为粪卟啉原、原卟啉原Ⅸ，最后形成原卟啉Ⅸ，后者在血红素合成酶催化下与二价铁结合成血红素。在一系列酶促反应中，不同酶的缺陷可引起不同的卟啉病(图 92-1)。

当血红素生物合成途径的酶缺乏时，其底物和血红素前体可积聚在骨髓或肝脏。血液中这些血红素前体增多，并被转运至其他组织，随尿和粪排出体外。某些卟啉病，尤其是早期卟啉前体 ALA、PBG 升高的卟啉病，可损害神经，出现多种症状，如腹痛、肌无力， 后者可发展为肌麻痹。推测神经症状的发病机制有过多血红素中间产物在神经系统作用， 或神经系统缺乏血红素合成。但 ALA 和其他血红素代谢产物未证明有神经毒性，病人神经组织未发现有血红素缺乏。确切发病机制还不清楚。

不同的卟啉病发病率不一，但总体来讲都是罕见病，有些更是极为罕见。急性间歇性卟啉病(AIP) 是其中最常见的类型，在欧洲发病率约为 1/75 000。

临床表现

卟啉病常见临床表现主要为皮肤症状和神经精神症状。

1.  皮肤症状群  为光照后在皮肤暴露部位出现红斑、疱疹甚至溃烂。皮疹可为湿疹、荨麻疹、夏令痒疹或多形性红斑等类型。口腔黏膜可有红色斑点，牙呈棕红色。同时可并发眼损害如结膜炎、角膜炎及虹膜炎等。严重者可有鼻、耳、手指皮肤结瘢变形。可有特殊紫色面容。红细胞生成性卟啉病和迟发性皮肤型可有多毛症。

2.  神经精神症状群   最常见的表现为急性腹痛，腹痛往往为重度、稳定、定位不明，有时会伴有痛性痉挛。可以伴随便秘、腹胀、恶心、呕吐，有时出现腹泻和肠鸣音增加。感觉和运动神经病可能先于腹痛出现，表现为肢体痛，伴麻木感、感觉异常和感觉倒错； 运动无力往往始于上肢近端，可向下肢和远端进展。累及脑神经可能导致延髓麻痹、呼吸功能受损和死亡。严重运动神经病可导致四肢瘫痪。自主神经系统受累表现为心动过速、高血压、出汗、躁动和震颤等。神经源性膀胱功能障碍可能引起尿痛、排尿困难、尿潴留和尿失禁。其他急性神经精神表现包括失眠、焦虑、躁动、激越、幻觉、癔症、定向障碍、谵妄、情感淡漠、抑郁、恐惧症和意识改变，从嗜睡到昏迷程度不一。

辅助检查

1.  尿卟胆原日晒检测  患者尿中无色的卟胆原经光照可转变为有色卟啉类化合物， 因此将患者新鲜尿液置于阳光下数小时可呈棕红色，这是 AIP 患者特征性的表现。

2.  尿卟胆原测定  采用 Watson-Schwanz 或 Hoesch 法。AIP 急性发作期尿 PBG 增高。发作间期患者指标可能正常。遗传性粪卟啉病(HCP) 和混合性卟啉病(VP) 发作时， 尿 PBG 和 ALA 升高可能没有 AIP 显著。

3.  尿 ALA 测定  AIP 急性发作期尿 ALA 增高，可检测尿 ALA 浓度(正常小于或等于5mg/24h)。

4.  血清羟甲基胆素合成酶(HMBS) 测定  急性发作期 HMBS 活性下降(平均下降程度达 50％)。

5.  红细胞内原卟啉测定   红细胞生成性卟啉病红细胞内原卟啉增高。

6.  血浆荧光发射峰检测 卟啉是人体唯一内源性光致敏剂，具有特殊吸收光谱。卟啉及其衍生物吸光后被激活放出红色荧光，根据荧光波长的差异可以协助判断卟啉衍生物的类型。

7.  基因检测  基因测序可明确具体突变，从而确定卟啉病类型。如果生化检测提示某类卟啉病，可行相应致病基因测序。如 AIP 的 HMBS 基因位于 11 号染色体，对 HMBS基因进行 DNA 测序、分析可以确定 AIP 的诊断。采用二代测序技术可以快速、全面地检测各种类型卟啉病的基因突变。高危家庭成员可以通过检测是否携带发病患者特定的基因突变来识别。

诊 断

根据不同类型特征性的临床表现，结合家族史、实验室检查(可有贫血、黄疸或铁蛋白升高等)、血液 / 尿液 / 粪便中相应的卟啉物质增加及基因分析结果，可以明确诊断。每种类型各自有相应的诊断标准。

鉴别诊断

1.  急腹症 表现为急性腹痛的急性肝卟啉病首先需与各种急腹症相鉴别，排除腹腔器质性疾病。

2.  铅中毒  可有腹痛、皮肤病变和神经精神症状，患者一般有明确的铅接触史，血铅和尿铅均明显增高。

3.  脑炎、脊髓灰质炎、吉兰 – 巴雷综合征 可有类似的神经精神症状，但无卟啉及其代谢物质检测的异常。

治 疗

不同的卟啉病，治疗方案有所不同。

总体来讲，皮肤型卟啉病以保护皮肤为主，应避免光照，可服用 b- 胡萝卜素。同时避免可能诱发或加重病情的因素，如酒精、铁剂、雌激素等。合并铁过载者可以放血或去铁治疗，合并肝损害者可以对症治疗，严重者可以行人工肝或肝移植。有溶血者行脾切除术可减轻症状。神经症状型卟啉病在发作期主要以支持治疗为主，维持体液平衡和纠正电解质紊乱，特别是低镁血症和低钠血症，缓解腹痛，改善精神症状及神经症状，输注精氨酸血红素以及补充葡萄糖以抑制 ALA 合成酶。

急性间歇性卟啉病是最常见的卟啉病类型。急性发作期的治疗指征：有急性发作的临床表现，尿 PBG 产生增多，启动特殊治疗。轻微发作(轻度疼痛，无呕吐、无瘫痪、无低钠血症)，可给予不超过 48 小时的高糖类饮食和支持治疗。如果出现神经系统并发症，即使没有任何其他提示病重的征象，也需要立即启动精氨酸血红素治疗。具体治疗：

1.  去除诱发因素   药物，尤其是新加药物往往是发作诱因。寻找和治疗感染。

2.  排除导致症状的其他病因  例如卟啉病患者出现腹痛，也可能是阑尾炎，胆囊炎或妊娠并发症。

3.  静脉注射人血红素   通过抑制肝 ALA 合成酶活性，减少卟啉和前体物质(ALA 和PBG) 的产生。精氨酸血红素的应用指征：急性发作，严重或持续的疼痛，持续呕吐，低钠血症，抽搐、精神错乱或神经病变。精氨酸血红素用法：3mg/(kg·d)，缓慢静脉输注，连续 4 天。如果临床反应不充分还可以重复 1 个疗程。每日最大剂量不超过 250mg 或5mg/kg。精氨酸血红素治疗几天内症状就会改善，多数患者 1~2 周完全好转。

4.  糖类使用  糖类是卟啉病急性发作能获得精氨酸血红素前的标准治疗。糖通过作用于过氧化物酶体增殖物激活受体 g 辅激活物 1-a 来抑制 ALA 合成酶活性。增加口服糖类摄入，如高糖饮料和食物，可以缓解轻度发作。

应该避免静脉输注葡萄糖，如 5％或 10％葡萄糖水，因为可能加重低钠血症。一旦开始血红素治疗，就不需要静脉输注葡萄糖治疗。

5.  止痛   吗啡、二氢吗啡和芬太尼是安全的，但应避免哌替啶(其代谢物可能与癫痫发作有关)。反复发作的患者警惕成瘾。

6.  需要注意   所有使用的药物需明确在急性卟啉病能否安全应用。

7.  反复发作的患者   应注意规律饮食，避免吸烟、饮酒以及可能诱发的药物。少数患者反复急性发作。女性发作可能与月经周期相关，尤其是黄体期。反复经前发作的女性，可以采用 GnRH 类似物抑制排卵。

获得性卟啉病要去除引起卟啉堆积的继发因素，给予对症治疗。

诊疗流程

作 者

北京协和医院血液内科  陈  苗  韩  冰

参考文献

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[4] Balwani M，Desnick RJ.The porphyrias：advances in diagnosis and treatment.Hematology Am Soc Hematol Educ Program，2012，120(23)：19-27.

上线时间

2019年11月