卡尔曼综合征

卡尔曼综合征

概 述

特发性低促性腺激素性性腺功能减退症(idiopathic hypogonadotropic hypogonadism， IHH)，是由 GnRH 合成、分泌和作用障碍引起，表现为不孕不育和青春不发育。伴有嗅觉丧失的 IHH，称为卡尔曼综合征(Kallmann syndrome，KS)。卡尔曼综合征是 IHH 的一种亚型，疾病的治疗原则和 IHH 完全一样。关于疾病诊治的更多信息，可参见“53. 特发性低促性腺激素性性腺功能减退症”(IHH)。

病因和流行病学

在胎儿发育过程中，位于嗅上皮的 GnRH 神经元需要通过嗅束才能迁徙到下丘脑部位，发挥正常的生理作用。由于嗅球和嗅束发育障碍，导致 GnRH 神经元不能够迁徙到下丘脑区域，导致下丘脑区域 GnRH 神经元缺乏，不能启动性腺轴的功能。目前已明确多种基因突变可导致卡尔曼综合征，如 KAL1、FGFR1、FGF8、GNRHR、PROK2、PROKR2 等。KAL1 突变以 X 染色体隐性遗传为主，而 FGFR1 和 PROKR2 突变以常染色体显性遗传为主。

国外数据显示，IHH 总体发病率为 1/100 000~10/100 000；男性发病率约为女性的 5 倍。在全部 IHH 患者中，50％ ~60％为卡尔曼综合征。

临床表现

1.  第二性征不发育和配子生成障碍。

2.  嗅觉障碍  因嗅球和嗅束发育异常，导致不能识别气味，尤其不能识别芳香气味。

辅助检查

1.  FSH，LH，睾酮，雌二醇  在性激素水平降低时，促性腺激素水平降低或不升高。

2.  其他垂体前叶激素水平  正常。

3.  影像学检查  嗅球和嗅神经的 MR 扫描，评估嗅球和嗅束的发育形态。

4.  骨龄落后

5.  戈那瑞林兴奋试验  静脉注射戈那瑞林100mg，测定0 和60 分钟LH 水平：在男性， LH _{60 分钟}≤ 8IU/L，提示下丘脑 – 垂体 – 性腺轴未启动。

6.  嗅觉测试：若不能鉴别酒精、白醋、水和香波的气味，拟诊卡尔曼综合征。

7.  基因诊断  建议应用二代基因测序的方法，筛查 KAL1、FGFR1、PROKR2 和 CHD7等基因。

诊 断

男性骨龄 >12 岁或生物年龄 >14 岁尚无第二性征出现和睾丸体积增大，睾酮水平低(≤ 100ng/dl) 且促性腺激素(FSH 和 LH) 水平低或“正常”。女性到 14 岁尚无第二性征发育和月经来潮，雌二醇水平低且促性腺激素水平(FSH 和 LH) 低或“正常”。伴随嗅觉丧失的患者，拟诊断本病。

鉴别诊断

参见“53. 特发性低促性腺激素性性腺功能减退症”(IHH)。

主要鉴别诊断包括：①多种垂体前叶激素分泌障碍；②体质性青春发育延迟；③营养状态对青春发育的影响；④慢性系统性疾病对青春发育的影响。

治 疗

关于患者完全或者部分性嗅觉丧失(完全或部分)，目前尚无有效的治疗方法。关于性腺功能减退的治疗方法，详见“53. 特发性低促性腺激素性性腺功能减退症”。

1.  对于男性卡尔曼患者   治疗方案主要有 3 种，包括睾酮替代、促性腺激素生精治疗和脉冲式 GnRH 生精治疗。雄激素替代治疗可促进男性化，使患者能够完成正常性生活和射精，但不能产生精子；促性腺激素治疗可促进睾丸产生睾酮和精子；脉冲式 GnRH 治疗通过促进垂体分泌促性腺激素而促进睾丸发育。

2.  对女性卡尔曼患者   无生育需求时，予周期性雌孕激素联合替代治疗，促进第二性征发育。有生育需求时，可行促性腺激素促排卵治疗或脉冲式 GnRH 治疗。

(1) 雌孕激素替代治疗：可行周期性雌孕激素联合治疗(戊酸雌二醇 2mg，每日一次×11 天，戊酸雌二醇 2mg+ 醋酸环丙孕酮 1mg×10 天，停药期间可有撤退性阴道出血)；治疗的前 2 年，间隔 2~3 个月随访 1 次，观察乳腺和子宫大小变化。此后应 6~12 个月随访1 次。

(2) 促排卵治疗：脉冲式 GnRH 治疗可诱导规律月经和排卵，获得妊娠机会。戈那瑞林 10mg/90min；间隔 2~3 个月随访 1 次，监测促性腺激素、雌二醇、孕酮、子宫体积、卵巢体积和卵泡数目；警惕卵巢过度刺激和卵泡破裂风险；可在辅助生育专科医生指导下， 行促性腺激素促排卵治疗。

诊疗流程

作 者

北京协和医院内分泌科  茅江峰

参考文献

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上线时间

2019年11月