原发性遗传性肌张力不全

原发性遗传性肌张力不全

概 述

肌张力不全是一种运动障碍。其特征是持续性或间歇性肌肉收缩引起的异常运动或(和) 姿势，常重复出现。肌张力不全性运动一般为模式化的扭曲动作，可以呈震颤样。肌张力不全常因随意动作诱发或加重，伴有肌肉兴奋的泛化。原发性遗传性肌张力不全(primary hereditary dystonia) 是一组以肌张力不全为主要表现的基因缺陷性疾病，目前已发现 20 余种致病基因。

病因和流行病学

原发性肌张力不全的总体患病率约为 16.4/100 000。不同类型的遗传性肌张力不全的遗传方式、发病率 / 患病率各不相同。最常见的类型是 DYT1 型肌张力不全，以德系犹太人患病率最高，为 1/20 000 ~1/16 000，非犹太人患病率约为 1/200 000。由于肌张力不全的诊断难度较大，目前普遍认为其患病率远远被低估。

部分遗传性肌张力不全的病因已经明确，例如 DYT5 型肌张力不全，亦称多巴反应性肌张力不全，是由多巴胺生物合成途径内不同酶的缺陷所致，主要包括 3 种亚型， 即 DYT5a 三磷酸鸟苷环化水解酶 1(GCH1) 缺乏；DYT5b 酪氨酸羟化酶(TH) 缺乏；DYT5b 墨蝶呤还原酶(SR) 缺乏。其中 GCH1 和 SR 是四氢生物蝶呤(BH4) 合成过程中所必需的酶，而 BH4 是苯丙氨酸羟化酶、TH、色氨酸羟化酶必需的辅酶，可以影响儿茶酚胺、多巴胺和 5- 羟色胺的合成。TH 缺乏会直接影响酪氨酸向多巴胺的转化。

多数遗传性肌张力不全虽然已经明确了致病基因，但确切的发病机制尚不明确，可能在细胞骨架、跨膜转运、能量代谢等方面存在异常而导致肌张力不全的发生。病理生理学研究主要集中在抑制不足、感觉运动整合异常和错误适应的可塑性等方面。

临床表现

原发性遗传性肌张力不全的核心症状是肌张力不全，主要表现为异常的表情姿势和不自主的动作，多累及头颈部肌肉、躯干肌、肢体的旋前肌、指腕屈肌、趾伸肌和跖屈肌等。随意运动时加重，休息睡眠时减轻或消失，晚期可呈固定扭曲痉挛畸形。感觉诡计(缓解技巧) 和动作特异性是肌张力不全的特征性表现。感觉诡计(缓解技巧) 是指专门用于纠正异常姿势或缓解肌张力不全性运动的随意动作，通常是涉及或针对受累部位的简单运动，但不是用力对抗肌张力不全症状。动作特异性是指仅在特定活动或执行特定任务时出现肌张力不全，例如某些职业(如书写痉挛、音乐家痉挛) 或运动。

原发性遗传性肌张力不全涵盖的疾病众多，按症状分布可分为 5 类：①单纯型(只有一个身体区域受累)；②节段型(2 个或 2 个以上相邻的身体区域受累)；③多灶型(2 个不相邻或 2 个以上相邻或不相邻的身体区域受累)；④全身型(躯干和至少 2 个其他部位受累)；⑤偏身型(半侧身体受累)。

原发性遗传性肌张力不全还可以按合并症状分为 3 类：①单纯型，肌张力不全是唯一的运动症状，可伴震颤；②复合型和复杂型，肌张力不全合并其他运动障碍，如肌阵挛或帕金森综合征，或合并其他神经系统或全身系统症状；③发作性，肌张力不全表现为突然出现，自发缓解。依据诱发因素的不同分为 3 种主要形式：发作性运动诱发的运动障碍、发作性过度运动诱发的运动障碍、发作性非运动诱发的运动障碍。

目前已明确的原发性遗传性肌张力不全及致病基因见表 95-1。

辅助检查

1.  实验室检查 一般实验室化验指标并无特殊提示。感染、肿瘤、免疫筛查中的异常发现有助于获得性肌张力不全的诊断。血氨基酸和尿有机酸检查异常提示遗传代谢病的可能。血清铜蓝蛋白、红细胞形态学检查异常对于表现为肌张力不全的特殊类型的遗传变性病具有诊断价值。

2.  影像学检查 一般无异常发现。对于合并其他神经系统症状或全身多系统受累的患者，肌张力不全症状累及范围较为广泛的儿童或青少年患者，建议进行脑影像学检查筛查或排除获得性肌张力不全。特征性的影像学发现如基底节钙化、铁沉积等对于特殊类型的遗传变性病具有诊断价值。除非怀疑脑钙化，脑 MRI 检查对肌张力不全的诊断价值要优于脑 CT。磁敏感加权成像(SWI) 或 T2* 对于脑组织铁沉积神经变性病的诊断价值优于常规 MRI。

3.  基因检查   对于肌张力不全的精准诊治和预后判断具有重要意义。基因检查的策略为：首先考虑主要的临床特征，其次考虑起病年龄和遗传方式等因素，综合考虑筛选候选基因进行检测，并针对候选致病基因选取相应的检测技术。

(1)  对于单纯型肌张力不全：当以全身型表现为主时，应考虑 DYT-TOR1A、DYT- THAP1、DYT-HPCA、DYT-TUBB4、DYT-THAP  等，尤其对于起病年龄小于  26  岁或者有早发患病亲属的患者，应首选检测 TOR1A 基因。而当以局灶型和节段型表现为主时，尤其是颅颈段受累明显时，应考虑  DYT-GNAL、DYT-ANO3、DYT-COL6A3  等亚型，并优先检测 GNAL 基因。

(2)  对于复合型肌张力不全：应对早发、诊断不明的患者优先考虑 DYT-GCH1、DYT-TH 等。当持续性肌张力不全主要伴随肌阵挛表现时，应考虑 DYT-SGCE、DYT- CACNA1B、DYT-KCTD17 等。当以伴随帕金森综合征表现为主时，应考虑 DYT-TAF1、DYT-ATP1A3、DYT-PRKRA、DYT-GCH1、DYT-TH 等。值得注意的是，PARK-Parkin、PARK-PINK1、PARK-DJ1 也常出现类似表现。

(3)  对于发作性运动障碍：根据诱发因素的不同，应选择检测相应的基因。如以随意运动为主要诱发因素，首选 PRRT2 基因进行检测，再次检测 SLC2A1，MR-1 基因；如无明显随意运动诱发，则首选检测 MR-1 基因，再次检测 PRRT2、SLC2A1、KCNMA1 基因； 如以持续运动为主要诱发因素，则首先检测 SLC2A1 基因，再次检测 PRRT2、MR-1 基因。

此外，当患者的临床特点提示神经变性、遗传代谢等相关的复杂型肌张力不全时，需完善相关疾病的致病基因的检测。目前普遍采用的高通量测序可以同时检测多个基因，极大地提高了诊断效率。

诊 断

原发性遗传性肌张力不全的诊断依靠病史、临床表现、实验室检查、影像学检查和基因检查。针对主要表现为不自主运动的患者，首先根据其不自主运动的临床特点判断是否为肌张力不全，症状诊断明确后，结合病史、实验室检查和影像学检查，除外获得性肌张力不全、遗传变性病和遗传代谢病。具体分型和确诊需依靠基因检测确定致病基因和致病突变。

鉴别诊断

1.  肌张力不全不同于痉挛状态(spasticity) 和肌强直(rigidity) 痉挛状态是上运动神经元损害的表现，牵张反射增强，肌张力呈折刀样增高，伴有腱反射亢进和病理反射阳性。肌强直常见于帕金森综合征，以运动减少或运动迟缓为突出表现，肌张力呈铅管样或齿轮样增高。而肌张力不全是主动肌和拮抗肌收缩不协调，引起扭曲运动和异常姿势， 以运动增多为特点。

2.  肌张力不全与其他不自主运动的鉴别   肌张力不全的受累肌群相对恒定，具有模式化和重复性，不同于舞蹈以肢体远端为主，不规则、无节律、变化多端的动作；肌张力不全收缩的顶峰状态有短时持续，可呈现奇异表情或异常姿势，肌肉收缩的持续性不同于肌阵挛和抽动时单个、短暂的抽搐样动作；肌张力不全的异常动作前无局部不适的感觉先兆，且不能被短暂抑制，与抽动的典型表现不同。肌张力不全常合并震颤或早期表现为震颤，后者具有方向性的特点，常与异常姿势同时存在。除了运动特征外，肌张力不全的临床特点也有助于肌张力不全性运动的判断。其中感觉诡计(缓解技巧) 和动作特异性是肌张力不全的特征性表现，具有诊断意义，零点、镜像现象虽然也可见于其他情况，但在肌张力不全中常见，可以作为辅助诊断的依据。

3.  器质性假性肌张力不全  眼部感染、干眼症和眼睑下垂应与眼睑痉挛鉴别；牙关紧闭或颞下颌关节病变应与口 – 下颌肌张力不全鉴别；颈椎骨关节畸形，外伤、疼痛、感染或眩晕所致强迫头位，先天性肌性斜颈或第Ⅳ脑神经麻痹形成的代偿性姿势等应与颈部肌张力不全鉴别；掌腱膜挛缩、扳机指、低钙血症等应与手部肌张力不全鉴别。其他需鉴别的还有脊柱侧弯、僵人综合征、颅后窝肿瘤、脊髓空洞症、裂孔疝 – 斜颈综合征(Sandifer 综合征)、Satoyoshi 综合征、神经肌肉病等表现的异常姿势或动作。

治 疗

目前对于大多数原发性遗传性肌张力不全尚无有效的病因治疗的方法，主要采用对症治疗。临床治疗的目标包括减少不自主运动、纠正异常姿势、减轻疼痛、改善功能和提高生活质量。临床上应根据患者的具体情况，权衡利弊，选择支持和物理康复治疗、口服药物、肉毒毒素注射和手术等综合措施，实现个体功能和生活质量的最大改善。

1.  支持和物理康复治疗  首先要进行心理疏导，充分与患者及家属沟通，理解疾病的性质，建立对治疗疗效的合理预期。避免过度焦虑、紧张、情绪波动，提高自我控制能力。佩戴墨镜、眼镜支架或颈托，使用矫形器械等可以强化感觉诡计(缓解技巧)，有助于减轻病程早期的局部症状。有经验的治疗师采用制动治疗、感觉训练等治疗方法，对于手部肌张力不全有一定疗效。重复经颅磁刺激、生物反馈治疗、脊髓刺激等也可以用于辅助治疗。

2.  药物治疗

(1)  口服药物：抗癫痫药如卡马西平、苯妥英钠主要用于治疗发作性运动诱发性运动障碍。左旋多巴和多巴胺受体激动剂可以用于多巴反应性肌张力不全的替代治疗，疗效显著，儿童起病的全身型和节段型肌张力不全患者治疗应首选多巴胺能药物进行诊断性治疗。抗胆碱能药物如苯海索可用于全身型和节段型肌张力不全，对儿童和青少年更为适合。苯二氮䓬类药物、多巴胺受体拮抗剂、肌松剂虽然有一定临床用药经验，但尚缺乏对 照研究证据。

(2)  肉毒毒素：肉毒毒素是颈部肌张力不全和眼睑痉挛的一线治疗。对于内收型喉部肌张力不全、口下颌肌张力不全、书写痉挛等局灶型肌张力不全也被证实有效。此外，肉毒毒素还广泛应用于颅段肌张力不全(Meige 综合征) 和颅颈肌张力不全等节段型肌张力不全中。肉毒毒素的长期治疗安全有效。

3.  手术治疗   脑深部电刺激(DBS) 可用于口服药治疗效果欠佳的遗传性单纯型全身型肌张力不全，可用于口服药或肉毒毒素治疗效果欠佳的遗传性单纯型节段型肌张力不全和颈部肌张力不全。诊断明确的DYT1 全身型或节段型肌张力不全患者DBS 手术获益明显， 可以优先考虑。对于复合型和复杂型肌张力不全，由于临床病例较少，尚属于临床探索阶段。多巴反应性肌张力不全、发作性运动障碍等不适合手术治疗，手术前应注意排除。选择性痉挛肌肉切除术和周围神经切断术、射频毁损术等由于疗效不确切或不良反应发生率高，已经较少应用。

4.  基本治疗原则

(1) 遗传性全身型肌张力不全：首选口服药物治疗。如对左旋多巴疗效显著，提示多巴反应性肌张力不全的可能。抗胆碱能药物如苯海索可能有效，并且在儿童中耐受良好。如果单独应用抗胆碱能药物疗效不足，可联合应用肌松剂或苯二 类药物。对于不能耐  受口服药物或不能获益的单纯型肌张力不全患者，适合 DBS 治疗。康复治疗是重要的辅助治疗手段，在预防和治疗肌肉挛缩、优化功能和减轻局部症状方面发挥重要作用。

(2) 遗传性局灶型或节段型肌张力不全：大多数局灶型和节段型肌张力不全口服药物疗效欠佳，可首选肉毒毒素注射。口服药与肉毒毒素联合应用可能增加疗效、延长注射间隔。肉毒毒素治疗效果欠佳的单纯型累及节段或颈部的肌张力不全适合 DBS 手术。康复治疗是局灶型或节段型肌张力不全有效的辅助治疗手段。

诊疗流程

作 者

北京协和医院神经科 王  琳

参考文献

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上线时间

2019年11月