多发性骨髓瘤患者凝血酶时间延长1例

作者 | 王逍遥1，吴雪莲1，赵殊棋2单位 | 重庆医科大学附属第三医院：1.检验科；2.血液科01前  言一男性患者，64岁，因“无明显诱因的体重减轻”入院检查，经过系列检查，发现该患者没有糖尿病、甲亢等代谢性疾病，肿瘤标志物检测阴性，但是凝血结果显示TT单独延长>300s，询问患者并未使用抗凝药物，为何在未使用抗凝药物的情况下TT会显著延长，超出检测上限呢？02案例经过患者男，64岁，2022年6月因“异常的体重减轻2月”于重庆医科大学附属第三医院内分泌科住院治疗。患者2月前无明显诱因出现体重下降，近2月体重减轻5kg，无食量减少、食欲亢进，无口干、多饮，无返酸呃逆，无活动后心累气促，无大便次数增多，无性格变化，无恶心、呕吐、便血，无头痛、头晕，无双下肢水肿，无胸闷、胸痛，无畏寒乏力，无心悸胸闷等不适。患者平素健康状况良好，否认糖尿病病史，否认高血压病史，否认冠心病病史，否认肝炎、结核等传染病病史。患者完善相关检查，结果显示凝血检查：凝血酶时间（TT）>300s，超出检测上限，其余均正常；血常规WBC
2.75×109/L↓，RBC
4.10×109/L↓，NEU
1.45×109/L↓，Lym
1.04×109/L,PLT
114×109/L；血沉49mm/h↑；生化AST
66U/L↑，球蛋白47.7g/L↑，GGT
87U/L↑，其余均正常；尿常规、糖化血红蛋白、甲功、肿瘤标志物、乙肝两对半、粪便常规结果均在正常范围内。该患者凝血结果如表1所示表1凝血象结果03检验案例分析1、结果复测及与临床医生初步沟通该患者凝血结果示TT单独延长，引起了我们的注意，我们首先对样本进行了检查，样本无凝块、溶血、脂血、黄疸的情况，然后对该患者的结果进行了复测，仍然显示TT
>300s。TT单独延长常见于使用抗凝血酶药物（如达比加群、阿加曲班、水蛭素）[1]，但临床医生反馈该患者目前未使用任何抗凝药物，并且采血过程顺利。为何在未使用抗凝药物的情况下TT显著延长，甚至超出检测上限？2、查阅资料TT检测原理为：在患者血浆中加入适量的凝血酶，通过吸光度的变化，检测纤维蛋白原转变为纤维蛋白的时间。《临床检验操作规程》中阐述：当待检血浆中抗凝物质增多时，凝血酶时间延长。同时当血浆中纤溶酶活性增高，导致纤维蛋白（原）降解产物（FDPs）增加时，可使TT明显延长。TT的长短与血浆中纤维蛋白原的浓度、纤维蛋白原结构以及凝血酶抑制剂等抗凝物质存在密切相关[2]。所以，血浆中干扰凝血酶的物质和FIB本身的质和量的缺陷，都可以表现为TT延长。抗凝血酶物质主要包括：①肝素、类肝素物质；②直接凝血酶抑制剂：达比加群、水蛭素等；③FDP，主要是FDP可结合纤维蛋白单体（FM），干扰了FM向纤维蛋白聚合的过程；④抗凝血酶抗体；⑤单克隆免疫球蛋白，有报道显示多发性骨髓瘤患者经常发生凝血功能异常，约77.7％的多发性骨髓瘤患者TT延长，并且与轻链浓度呈正相关，但同时也伴有PT、APTT的延长，单独TT延长的多发性骨髓瘤报道较少[3]。3、与临床医生再次沟通建议临床：1、该患者FIB和FDP结果均在正常范围内，为排除FIB功能异常引起的TT延长，建议加做血栓弹力图观测患者凝血全貌；2、患者球蛋白结果增高，为排除单克隆免疫球蛋白干扰凝血酶导致的TT延长，建议加做免疫球蛋白检测，排除多发性骨髓瘤的可能。4、加做检验项目结果回报①血栓弹力图结果如表2所示表2血栓弹力图结果②免疫球蛋白结果如表3所示表3 免疫球蛋白结果③血清蛋白电泳结果：发现M蛋白条带，血清M蛋白含量约24.79g/L。血清免疫固定电泳：IgG、λ泳道发现异常单克隆条带，单克隆免疫球蛋白类型为IgG-λ型。④骨髓检查结果1）有核细胞增生明显活跃，粒：红=1.2:1。2）粒系比例偏低占36%，各阶段粒细胞可见，形态未见明显异常。3）红系增生明显活跃占30%，以中晚幼红增生为主，形态未见明显异常。成熟红细胞呈缗钱状排列。4）淋巴比例占16%，形态未见明显异常。5）全片见巨核细胞57个，成熟巨产板良好，血小板不少。6）未见寄生虫。7）浆细胞比例增高占15%，可见幼稚浆细胞、双核浆细胞及多核浆细胞。骨髓形态如下图1所示。图1⑤流式检查结果流式细胞术检测结果表明浆细胞占有核细胞总数约7.9%，其免疫表型为表达：CD38、CD138、CD28、CD56、CD200；部分表达：CD27、CD81；不表达：CD19、CD20；胞内免疫球蛋白Lambda轻链限制性表达，提示为单克隆浆细胞。5、结果分析该患者血栓弹力图结果显示，K值4.2min，Angle角43.2度，提示纤维蛋白原功能减弱。患者免疫球蛋白示IgG、λ轻链增高，血清中发现M蛋白，骨髓检查以及流式细胞学检测的结果均确诊该患者为多发性骨髓瘤，该患者TT的延长可能由于纤维蛋白原功能减弱和免疫球蛋白干扰凝血酶共同导致。04临床案例分析1、患者基本情况该病例以体重减轻为主要表现，未诉明显全身骨痛，无头晕、乏力、心悸、气促、发热、纳差等不适，血常规提示白细胞轻度下降、红细胞轻度下降、血红蛋白正常，球蛋白轻度升高，血钙轻度降低，凝血象提示TT明显延长，肾功能正常，肿瘤标志物、血糖、糖化血红蛋白、甲功正常。2、临床分析思路①检验结果分析患者血糖、糖化血红蛋白、甲功正常，不考虑糖尿病、甲亢等代谢性疾病导致的体重减轻。患者白细胞减少，为排除血液疾病完善骨髓穿刺，结果为“浆细胞比例增高占15%，考虑多发性骨髓瘤”，同时伴球蛋白升高，根据检验科建议完善免疫球蛋白检测结果示λ轻链、IgG升高血清免疫固定电泳IgG、λ泳道发现异常单克隆条带，单克隆免疫球蛋白类型为IgG-λ型，血清蛋白电泳发现M蛋白，流式检查“浆细胞占有核细胞总数约7.9%，为单克隆浆细胞”。②影像学检查结果全身骨显像示右侧第8-12后肋及第10肋腋段增高影，考虑骨折。③追溯既往史该患者分别于2018年、2019年因轻微摔伤导致肋骨骨折及颅骨线形骨折，同时2020年曾出现有腰痛，自诉行牵引治疗后未再感觉腰痛不适。④临床诊断该患者骨髓形态学及骨髓流式细胞学均支持多发性骨髓瘤的诊断，免疫球蛋白IgG、λ轻链升高，根据WHO明确诊断为“多发性骨髓瘤（IgG-λ型DS分期III期A组）”3、治疗和预后根据多发性骨髓瘤诊疗指南予以硼替佐米、地塞米松、沙利度胺联合化疗治疗。治疗后监测TT逐渐缩短并最终趋于正常，结果如表4所示，考虑与治疗后骨髓瘤肿瘤细胞负荷降低、轻链浓度降低有关。表4 药物治疗前后凝血结果对比表05知识拓展多发性骨髓瘤（multiple
myeloma，MM）是一种恶性浆细胞病，其肿瘤细胞起源于骨髓中的浆细胞，而浆细胞是B淋巴细胞发育到最终功能阶段的细胞。因此多发性骨髓瘤可以归到B淋巴细胞淋巴瘤的范围。目前WHO将其归为B细胞淋巴瘤的一种，称为浆细胞骨髓瘤/浆细胞瘤。其特征为骨髓浆细胞异常增生伴有单克隆免疫球蛋白或轻链（M蛋白）过度生成，极少数患者可以是不产生M蛋白的未分泌型MM。MM常见的症状包括骨髓瘤相关器官功能损伤的表现
，即“CRAB”症状［血
钙增高（Calcium
elevation），肾功能损害（Renal
insufficiency），贫血（Anemia），骨病（Bone
disease）］以及继发淀粉样变性等相关表现。MM需与可出现M蛋白的下列疾病鉴别
：MGUS、WM、AL型淀粉样变性、孤立性浆细胞瘤（骨或骨外）、POEMS综合征。此外，还需与反应性浆细胞增多症（RP）、转移性癌的溶骨性病变、浆母细胞性淋巴瘤（PBL）、单克隆免疫球蛋白相关肾损害（MGRS）等鉴别，其中MGRS是由于单克隆免疫球蛋白或其片段导致的肾脏损害，其血液学改变更接近MGUS，但出现肾功能损害，需要肾脏活检证明是M蛋白或其片段通过直接或间接作用所致[4]。有研究显示，在大多数MM患者（77.7%）中发现凝血酶时间（TT）延长，并且与轻链浓度呈正相关，IgA和IgG型MM的凝血酶原时间（PT）延长较轻链型更为明显，PT延长患者的M蛋白浓度显著高于PT正常患者，并且随着临床分期的增加，PT显著延长。纤维蛋白原与M蛋白水平呈负相关，但活化部分凝血活酶时间（APTT）与MM分期或者类型、M蛋白水平和血清轻链浓度无相关性。与其他类型的MM患者相比，轻链型MM患者更可能出现TT延长[3]。该患者TT延长很可能是继发于多发性骨髓瘤的获得性异常纤维蛋白原血症的结果。凝血酶诱导的纤维蛋白聚合受到M蛋白的损害，M蛋白与纤维蛋白原的γ链相互作用。此外，有人发现轻链具有狼疮抗凝活性，这可能是造成TT延长的原因。轻链M蛋白可能与纤维蛋白原具有更强的非特异性结合作用，比其他免疫球蛋白类型对TT的影响更大[5]。06案例总结该患者主要临床表现为体重减轻，无贫血、肾脏功能受损、血钙升高、骨折的情况，症状较为隐匿。既往有骨折史，但由于两次骨折均有摔伤为诱因，并未往MM方向考虑，仅仅改善了患者的症状。该患者的体重减轻症状最初考虑为内分泌疾病收入内分泌科，经过检查排除了糖尿病、甲亢等代谢性疾病。患者凝血检查结果示TT单独延长>300s，检验医师关注到该患者异常的凝血结果，通过询问患者用药史、查询相关资料，分析TT延长的原因，结合其他异常的实验室结果（球蛋白轻微增高），及时与临床医师沟通，建议进一步完善了免疫球蛋白检测、血清蛋白电泳、血清免疫固定电泳、骨髓穿刺、流式细胞学检查，明确了该患者的诊断，患者接受治疗后，TT逐渐缩短，趋于正常。在这个病例中，由于患者临床表现不典型，被收入到内分泌科查找病因，检验医师发现异常的凝血结果后，从检验原理入手，分析检测结果异常的原因；检验医师与临床医师相互沟通探讨，最终明确了患者的诊断，进行了及时有效的治疗。作为检验医生，除了以实验室技术为主，按时完成标本的检测，更要透过试管里的样本想到患者，积极了解患者的情况，从检验原理出发，分析异常检验数据的原因，同时能积极主动与临床沟通，帮助临床诊断和治疗。检验人员不再只是“化验工”，既要参与检验全过程，控制可能导致检验结果出现差错的每个环节，又要走出实验室与临床医生配合，尽可能对临床诊治起到指导性的作用。07专家点评北京大学第一医院检验科副主任
屈晨雪多发性骨髓瘤（MM）目前也被称为浆细胞骨髓瘤（PCM），是常见的血液系统肿瘤，发病率逐年升高，尤其是老年人。MM常见症状包括骨髓瘤相关器官功能损伤的表现，即“CRAB”症状（血钙增高、肾功能损伤、贫血、骨病）以及继发淀粉样变性等相关表现。由于MM临床表现并不特异，因此在临床实际工作中此类患者往往并不是就诊于血液科，而是根据自己的首发症状就诊于骨科、肾脏内科、神经内科等等，这就容易导致MM的漏诊。比如此案例中的患者由于短时间内体重下降，因此就诊于内分泌科，而既往曾有骨折但未引起重视。幸运的是，该患者住院后进行常规检查的过程中，检验科工作者发现了“蛛丝马迹”—TT异常，超出检测上限，并且寻因追果，积极与临床医生沟通，及时加做检验检测，为患者明确诊断、积极治疗赢得了宝贵的时间。上述病例展现了我们检验专业人才的能力，充分而仔细解读检测结果，不放过任何有疑问的结果，为临床医师和病人提供专业服务，是我们检验人职责所在。而具备这种服务能力需要有大量的知识储备，即包括检验知识，又包括临床知识，甚至影像学、药学的知识，同时更多地去了解每个检验指标后患者的故事。这样才能真正体现检验人的价值！参考文献[1]吴雪莲,屈晨雪,戴菊华,李丽萍.直接口服抗凝药物的实验室监测进展[J].中华检验医学杂志,2017,40(07):544-547.[2]全国临床检验操作规程. 北京市,卫生部北京医院,1999-01-01.[3]Huang
Heyu,Li Huijun,Li Dengju,Effect of serum monoclonal protein
concentration on haemostasis in patients with multiple myeloma.[J]
.Blood Coagul Fibrinolysis, 2015, 26: 555-9.[4]中国医师协会血液科医师分会,中华医学会血液学分会.中国多发性骨髓瘤诊治指南(2022年修订)[J].中华内科杂志,2022,61(05):480-487.[5]King
Richard I,Florkowski Christopher M,How paraproteins can affect
laboratory assays: spurious results and biological effects.[J]
.Pathology, 2010, 42: 397-401.END
（责任编辑：labwebx）