婴儿严重肌阵挛性癫痫(Dravet综合征)

婴儿严重肌阵挛性癫痫(Dravet综合征)

概 述

Dravet 综合征(Dravet syndrome，DS)， 早期又称婴儿严重肌阵挛性癫痫(severe myoclonic epilepsy in infancy，SMEI)，但之后发现少数患儿可始终不出现肌阵挛发作。2001年国际抗癫痫联盟(International League Against Epilepsy，ILAE) 将其正式命名为 Dravet 综合征。DS 是一种临床少见的癫痫综合征，以婴儿期起病、发作形式多样、精神运动发育迟滞、药物难治性等为主要特征，是难治性癫痫的代表综合征。

病因和流行病学

DS 是一组以婴幼儿起病、热相关、影响认知和运动发育、药物难治性为主要特征的癫痫综合征，具有潜在的遗传学机制，最常见的致病基因为 SCN1A，编码钠离子通道 α1 亚单位，研究报道 70％ ~80％的 Dravet 综合征患者是由 SCN1A 突变导致的。少数未携带SCN1A 基因突变的女性患者被发现携带 PCDH19 基因的变异(约占 5％)，该基因编码原钙粘蛋白 19，与神经元的连接和突触膜上信号转导有关。除此之外，目前已知的致病基因还包括 SCN1A、SCN2A、SCN8A、SCN9A、SCN1B、PCDH19、GABRA1、GABRG2、STXBP1、HCN1、CHD2、KCNA2 基因等，遗传方式包括常染色体显性遗传和X 连锁隐性遗传等。与其他遗传性癫痫脑病相似，大多数 DS 病例为新生突变。

DS 发病率 1/40 000~1/20 000，男女比例约为 2 ：1；占小儿各型肌阵挛性癫痫的 29.5％，占 1 岁以内婴幼儿癫痫的 3％，3 岁以内婴幼儿癫痫的 7％，患儿早期死亡风险高达10％。

临床表现

DS 患儿出生时多正常，在 1 岁以内起病，平均发病年龄为 5.6 个月。首次发作常为热性惊厥，可为一侧性或全面性阵挛或强直阵挛发作，热性惊厥具有发作持续时间长和反复发作特点，可出现持续状态。28％ ~35％患儿可能以无热惊厥起病，但在以后病程中常有热敏感特点。各种原因引起的体温升高，包括运动、发热、疫苗接种、洗热水澡和环境温度高等，均容易诱发或使发作加重，并易发生癫痫持续状态。有些 DS 患儿会出现以癫痫持续状态之后深昏迷为特征的急性脑病。

DS 患儿多于 1~4 岁期间出现无热惊厥，具有多种发作类型，如肌阵挛、不典型失神、部分性发作、全面强直阵挛发作等。肌阵挛发作常由光刺激、闭眼和某种特定的图形刺激诱发，一块或数块肌肉同时阵挛，均伴有同步异常脑电波阵发性发放。肌阵挛强度不一，仅侵犯轴性肌肉时，出现身体轻微向前或向后的动作，严重者跌倒或突然抛掷手中物体。肌阵挛发作可以是孤立的，也可群发，但持续状态比较罕见。约 25％的 DS 患儿可以始终不出现肌阵挛发作。不典型失神发作同期脑电图显示半数为局灶起源放电，多数呈不规则不节律的慢棘慢波发放，经常伴随肌阵挛发作。30％的患儿可发生不典型失神持续状态。部分性发作发生率为 43.0％ ~78.6％，表现为偏侧肢体(或) 头部偏转性发作或阵挛性发作，亦有运动性发作伴有意识障碍和自主神经症状、自动症、肌张力降低等。DS 患儿一般不出现强直发作。1 岁以后患儿出现精神运动发育迟滞，尤其是语言发育迟缓。

辅助检查

1.  头颅 MRI   DS 患儿早期头颅 MRI 绝大多数正常，随着年龄增长可出现异常。表现为大脑皮质萎缩，侧脑室扩大，灰白质容量减少，分界不清，少数患儿可出现海马硬化， 半侧阵挛持续状态患儿恢复期可遗留半侧脑萎缩。

2.  视频脑电图(VEEG)   DS 患儿早期脑电图多正常，1 岁以后出现背景活动异常，以慢波增多为主，随后出现全导棘慢波或多棘慢波，局灶性或多灶性异常放电，约1/3 的患儿可被闪光刺激诱发。在患儿 1 岁之后，发作类型增多，脑电图背景逐渐恶化， 主要表现为双侧中央、顶区为主的 5~7Hz 节律慢波长程发放，也可有阵发高波幅慢波节律。

诊 断

1.  临床诊断   DS 的诊断依靠临床表现、头部影像学、脑电图等临床和电生理评估。诊断标准(国际抗癫痫联盟诊断标准)：

(1)  有癫痫或热惊厥家族史；

(2)  出现痫性发作前生长发育正常；

(3)  癫痫发作出现在 1 岁前；

(4)  多种类型癫痫(肌阵挛、局灶性痉挛发作、失神发作、全面性发作)；

(5)  脑电图可见广泛性棘波和多棘波；

(6)  早期光敏感；

(7)  2 岁后神经运动发育迟滞；

(8)  发育迟滞症状开始后出现共济失调、锥体束损害、发作间期肌阵挛；

(9)  体温升高加重癫痫发作。

2.  遗传咨询与产前诊断   基因诊断是 DS 的病因诊断，DS 基因确诊后建议行遗传咨询以明确预后及家系内其他成员的患病风险，后续用药指导。在家属充分知情，征求意见后，再次生育前可考虑产前诊断。

鉴别诊断

由于不同疾病发展阶段的 DS 临床表现差异性大，导致鉴别诊断非常困难。在仅有一次或数次发热惊厥的疾病早期，很难诊断 DS；成年患者，可能已经不再出现典型的肌阵挛癫痫，也很难明确诊断。但是对于典型患者，DS 需要与发热惊厥、Lennox-Gastaut 综合征(LGS)，肌阵挛 – 站立不能性癫癫(Doose 综合征)，进行性肌阵挛癫痫(PME)，严重婴儿多灶性癫痫(SIMFE) 等相鉴别。

治 疗

DS 治疗的目的和原则是减少癫痫发作次数和减轻发作程度，预防癫痫持续状态的出现，减少抗癫痫药物的副反应，获得更好的神经认知发育、提高生活质量。

1.  避免诱发癫痫的因素   ①体温升高：减少热水浴和过度运动，尤其在炎热的天气；体温升高时应用口服或直肠给药的退热药物(有些退热药会引发肝损害，尤其在与丙戊酸同服时，需先咨询医师)。②减少光刺激等：对于声光或碰触敏感的患者，需要尽可能避免。③关于注射疫苗相关癫痫：虽然发现很多 DS 患儿有注射疫苗后出现癫痫的情况，但是没有证据显示 DS 患儿不能注射疫苗，观察研究发现注射疫苗并不影响 DS 患儿的临床和认知预后。虽然没有证据证实其有效性，对于疫苗注射后容易出现癫痫 DS 患儿，目前的应对策略是在注射时和注射后 24 小时应用预防性退热药。

2.  药物治疗   DS 是一种严重的药物难治性癫痫，传统的和新型的抗癫痫药物均不能完全控制病情。一些小型开放性试验发现丙戊酸盐、托吡酯、左乙拉西坦、氯巴占、司替戊醇(很多国家没有上市) 等以及生酮饮食有一定的效果。应避免使用卡马西平及其衍生物、拉莫三嗪、苯妥英钠，因这些药物已被发现可加重携带 SCN1A 突变的 DS 患者的发作。

3.  生酮饮食   生酮饮食是疗效显著的治疗方法之一，但是需要在多科医师协作管理模式下进行。神经科、营养科、内分泌、心理医学科等多学科的参与，将利于生酮饮食的治疗实施。应该注意到该疗法的副反应，包括恶心、呕吐、便秘、血脂异常、肾结石等； 同时改良的生酮饮食疗法等也在评估中。

4.  手术治疗 大多数 DS 患者并不适用于外科切除性手术治疗。神经调控治疗，包括迷走神经刺激术(VNS)、脑深部磁刺激(DBS) 是潜在的治疗选择，但是目前还没有特别充分的病例治疗数据评价相应的治疗效果。

5.  应急和支持治疗   一旦诊断该病，有两点需要特别关注的问题：①对于癫痫持续状态的应对措施，应该给患者、患儿学校和其他看护人员发放应急流程手册。手册内容应该包括需要到医院急诊就诊的情况，3~5 分钟内就应启动救援措施，如果近期有长时间抽搐发作的病史，救援措施应在痫性发作刚开始时就启动。苯二 类药物常为这种情况下 控制发作的首选药物，家庭救援措施应包括肛门给予地西泮、使用舌下或喷鼻剂型的咪达唑仑等。②对于神经运动发育落后的支持，尽可能地恢复和维持患者的社会交往能力，比如坚持就学和工作，对于智能发育严重落后的病人，可以考虑从事简单社会劳动。对患者的管理和家庭成员的宣教在该病的诊疗中占有极为重要的地位，应该充分重视患者及家庭成员的心理健康。

6.  新兴治疗  对于难治性癫痫的小分子治疗一直是癫痫领域关注的重点，新型抗癫痫药正在不断推出，目前有小型试验证实，大麻二酚(cannabidiol，CBD) 对于辅助控制DS 的发作有明显疗效，其他药物如减肥药芬弗拉明、血清素能调控剂曲唑酮等也可能存在潜在疗效；同时随着罕见病治疗的快速发展，基于基因治疗和细胞治疗的多种新型治疗手段已经在其他神经系统罕见病领域进入临床试验阶段，相信未来 DS 也将迎来相应的基因治疗。

预 后

DS 患者预后差，但也有一些患者可以成年后获得满意的生活质量。最常见的死亡原因是癫痫猝死(SUDEP) 和癫痫持续状态，因此需积极控制病情，及时就诊。该病治疗效果有限，标准抗癫痫药通常难以控制发作；大多数患者会出现发育迟缓、持续性步态共济失调以及认知和(或)行为障碍。

诊疗流程

作 者

北京协和医院神经内科  柳  青

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上线时间

2019年11月