异戊酸血症

异戊酸血症

概 述

异戊酸血症(isovaleric acidemia，IVA) 为一种常染色体隐性遗传性有机酸血症。是由亮氨酸分解代谢中异戊酰辅酶A 脱氢酶(isovaleryl-CoA dehydrogenase，IVD)缺乏引起， 导致异戊酸、3- 羟基异戊酸、异戊酰甘氨酸和异戊酰肉碱体内蓄积。有机酸蓄积及酮体产生引起严重的代谢性酸中毒、低血糖、高血氨，从而引起脑损伤等多脏器损害。IVA 患者中超过半数在新生儿期发生急性脑病，婴儿和儿童期可有反复呕吐、昏睡或昏迷及智力发育落后。

病因和流行病学

异戊酸血症为常染色体隐性遗传病，IVD 基因位于 15q14-15，含 12 个外显子，编码394 个氨基酸。已知突变超过 45 种(http：//www.hgmd.cf.ac.uk)。异戊酰辅酶 A 脱氢酶是线粒体的一种四聚体黄素蛋白酶，属于乙酰辅酶 A 脱氢酶家族，在亮氨酸代谢的第三步异戊酰辅酶 A 被氧化生成 3- 甲基巴豆酰辅酶 A 时发挥关键作用。异戊酰辅酶 A 脱氢酶缺陷导致异戊酰辅酶 A 旁路代谢物聚集引起相应症状。

国外不同人种发病率不同，德国人中发病率较高，为 1/67 000。我国缺少多地区大规模流行病学筛查数据，单中心 50 万例新生儿血串联质谱筛查数据结果推测我国平均发病率为 1/160 000。

临床表现

异戊酸血症主要分为两种类型：急性新生儿型和慢性间歇型。

1.  急性新生儿型   起病急骤，病情进展迅速，可威胁生命。出生后 1~2 周内表现为喂养困难、呕吐、肌无力、肌张力减退，嗜睡或加重进展至昏迷。异戊酸蓄积可造成“汗脚”的特征性气味。查体可有肝大。化验提示代谢性酸中毒、高氨血症、低或高血糖、酮症、低钙血症及全血细胞减少。如果患者能度过新生儿期的急性发作，将会进展为慢性间歇型。

2.  慢性间歇型   起病隐匿。仅表现为非特异性不能耐受空腹或发育落后。常因上呼道感染或摄入高蛋白质饮食诱发，发作呈反复发生呕吐、嗜睡、昏迷、酸中毒伴酮尿， 异戊酸水平过高会出现“汗脚气味”，限制蛋白质饮食并输注葡萄糖时可以缓解发作。绝大部分异戊酸血症慢性间歇型患者精神运动发育正常，但是一些患者会表现为发育延迟和不同程度的智力低下。

另外，随着新生儿筛查广泛开展，国外报道数例新生儿筛查阳性异戊酸血症病例，IVD 基因检出常见突变，但临床并无症状。这类患者的预后及是否需要治疗有待长期随诊的资料决定。

辅助检查

1.  血生化检查 疾病急性期应完善血气、血常规、凝血功能、肝肾功能(包括转氨酶、电解质、血糖)、血氨、血脂肪酶、胰淀粉酶、血培养等。急性发作期可出现严重的代谢紊乱。原发性代谢紊乱包括阴离子间隙升高的代谢性酸中毒、尿酮水平升高。继发改变包括低血糖(抑制糖异生通路)、高血氨(抑制尿素循环)、中性粒细胞水平降低或者全血细胞减少(抑制骨髓造血细胞) 等。

2.  血氨基酸和肉碱谱分析   血异戊酰肉碱(C5)，异戊酰肉碱(C5)/ 乙酰基肉碱(C2) 比值明显升高。血片串联质谱分析可应用于新生儿异戊酸血症筛查。

3.  尿有机酸分析  异戊酰甘氨酸水平显著升高。

4.  基因检查  IVD 基因检出两个等位基因致病突变有确诊意义。

诊 断

所有新生儿期急性发病，喂养困难、反应差、快速发展为脑病表现的患者应考虑异戊酸血症的可能。其他年龄的患者出现反复呕吐、嗜睡和昏迷时也要考虑此病的诊断。

患者急性发作期血生化检查发现代谢性酸中毒、酮症、高血氨、低血糖和电解质紊乱等，进一步提示有机酸血症的可能。尿有机酸分析异戊酰甘氨酸水平显著升高，血氨基酸和肉碱谱分析见血异戊酰肉碱(C5)，异戊酰肉碱(C5)/ 乙酰基肉碱(C2) 比值明显升高时，即可临床诊断异戊酸血症。确诊有赖于 IVD 基因突变分析。

鉴别诊断

异戊酸血症相对罕见。大多数症状属于非特异性改变，了解疾病鉴别诊断非常重要。该病主要与支链氨基酸代谢异常、尿素循环障碍、线粒体脑肌病 3 大类疾病鉴别。

1.  支链氨基酸代谢异常   如枫糖尿病，临床表现与异戊酸血症十分类似，为亮氨酸、异亮氨酸、缬氨酸等支链氨基酸无法降解所致，需要血氨基酸和肉碱谱分析，尿有机酸分析进行鉴别诊断。

2.  尿素循环障碍   典型表现为新生儿期高血氨、肝大、抽搐及昏迷。完全酶缺乏时血氨水平大于 150mmol/L，通常无代谢性酸中毒，但呼吸性碱中毒可继发代谢性酸中毒。

3.  线粒体脑肌病   如MELAS 综合征，为全身多系统损害，主要影响肌肉及神经系统，儿童期起病，典型临床表现包括乳酸酸中毒及反复卒中样发作。可通过典型头颅 MRI、线粒体基因分析鉴别。

治 疗

1.  急性期治疗   在应激情况时，机体蛋白分解代谢会导致内源性的亮氨酸升高及异戊酰辅酶 A 代谢物增加，治疗的原则是促进合成代谢。并根据患者情况，对代谢性酸中毒、高氨血症、低血糖及电解质异常进行纠正。积极控制感染，对于昏迷和持续性严重酸中毒患者可应用血液透析治疗。

(1)  代谢紊乱未纠正前减少亮氨酸摄入。亮氨酸摄入应减少至日常摄入量的 50％， 但在限制摄入 24 小时后应恢复原量以促进蛋白质的合成代谢。

(2)  充分应用含葡萄糖和电解质的溶液进行补液，纠正脱水及电解质紊乱，补充热量，必要时应用碳酸氢钠纠正酸中毒。对于代谢性疾病患儿，严禁使用林格氏液。

(3)  提高热量摄入，可以摄入糖类。代谢紊乱纠正后，可口服无亮氨酸的氨基酸粉。如果患者不能口服摄入，则需要静脉补充葡萄糖。

(4) 同时给予左卡尼汀［100~200mg/(kg·d)］和甘氨酸［250~600mg/(kg·d)］治疗。

(5)  透析治疗指征：无法纠正的代谢性酸中毒、严重的对治疗无反应的高血氨、昏迷、严重的电解质紊乱。

(6)  急性发作通常由于感染、外伤、手术、饮食变化等原因诱发，故找到并尽可能治疗患儿代谢紊乱的诱因非常重要。

1)  感染：及时寻找感染病原，应用抗生素。

2)  手术：手术前后应适当补液，避免空腹，注意术后热量供应。

3)  饮食变化：评估蛋白质摄入情况，避免过多摄入。

(7)  密切监测：临床方面，应监测患儿意识状态；出入量及蛋白质摄入量；如有血小板减少及中性粒细胞减少，密切监测是否出现出血或者感染表现；监测是否出现脑卒中、胰腺炎症状或者体征。实验室指标方面，密切监测电解质、血糖、血氨、血气(间隔 4~6 小时)、血常规、尿常规、胰淀粉酶。

2.  缓解期治疗

(1)  饮食疗法：通过饮食控制减少来自亮氨酸以及其分解产生的异戊酰辅酶 A 代谢物，总蛋白和热量必须足够保证正常的生长发育。多数情况下可摄入 1.5g/(kg·d) 的天然蛋白。对那些反复发作的患者才必须限制天然蛋白摄入，并同时补充无亮氨酸的氨基酸粉。由于亮氨酸在促进蛋白合成中的特殊作用，过度限制亮氨酸摄入可能会导致肌肉萎缩等副作用。

(2)  药物治疗：可予左卡尼汀和甘氨酸。

3.  预后   异戊酸血症患者预后较好，大部分幸存患者发育正常。然而，约一半新生儿期发病的患者不能存活。

4.  遗传咨询   异戊酸血症为常染色体隐性遗传病，患者父母再次生育再发风险为25％。应对所有患者及其家庭成员提供必要的遗传咨询，对高风险胎儿进行产前诊断。

诊疗流程

作 者

北京协和医院儿科  张梦奇 邱正庆

参考文献

[1] Jerry Vockley，Regina Ensenauer.Isovaleric acidemia：New aspects of genetic and phenotypic heterogeneity.Am J Med Genet C Semin Med Genet，2006，142(2)：95-103.

[2] Yong-Wha Leea，Dong Hwan Leeb，Jerry Vockley，et al.Different spectrum of mutations of isovaleryl-CoA dehydrogenase(IVD)gene in Korean patients with isovaleric academia.Mol Genet Metab，2007，92(0)：71-77.

上线时间

2019年11月