“抗疟”的后裔，遇到了“ET”

作者 | 柴华1 智峰2单位 | 宁夏回族自治区人民医院： 1.临床医学检验诊断中心 ,2.血液科前   言珠蛋白生成障碍性贫血（thalassemia）原名地中海贫血、海洋性贫血，是由于一种或几种正常珠蛋白肽链合成障碍（部分或全部缺乏）而引起的遗传性溶血性疾病。地贫的诊断主要依据临床表现、血液学改变、遗传学检查和基因检测四个方面来确定。由于基因突变的类型不同，以及基因调控、蛋白表达及修饰水平等的差异，相同地贫基因类型患者的临床表型可能存在不同程度的差异。轻型β-地贫临床表现多数患者无症状或有轻度贫血症状,少数有轻度贫血,面色较差,常感疲乏无力,但生长发育正常,骨骼无畸形,偶见轻度脾大。贫血可因感染、妊娠等情况加重,也可并发缺铁性贫血。在北方较为少见。案例经过患者男，33岁，宁夏中宁县人，因“血小板增多1年余”于2022年7月4日入院。入院后检查血常规提示MCV、MCH异常，完善检查后并非缺铁性贫血，也不是原发性血小板增多症（ET）随进行地贫基因筛查，患者为β-地贫（轻型或静止型）。该病例提示我们成年男性轻型β-地贫或静止型β-地贫基因携带者临床上表现贫血轻微或者不贫血，仅表现为MCV和MCH异常，该疾病虽然为南方常见病，西北少见，但随着人员流动性的增加，逐渐在北方出现，需要提高重视。案例分析临床案例分析缺铁性贫血，一般会表现为血小板的增高，该患者常规结果提示小细胞低色素、血小板增高，通常首先考虑是缺铁性贫血，但最终的检测结果证实他是一个地中海贫血。所以说在临床上会提示我们遇到这样的表现，如果没有查到缺铁的证据，没有找到缺铁的原因，进一步要看一下患者是否有地中海贫血而引起小细胞低色素。再者针对血小板增多，我们也做了一些检查排除了MPN，隐匿性PV，ET的情况，因为骨髓及基因检测结果均不支持该诊断，同时也没有找到肿瘤继发导致血小板升高的证据。所以目前认为小板增高考虑跟病人切脾以及轻度贫血有关（轻度贫血会引起骨髓增殖旺盛）。因为该地中海贫血患者表现为一个轻型，临床表现为静止型的，所以说他的红细胞基本上能满足生理的需求，临床没有针对贫血进行治疗，保持抗血小板治疗即可，避免过量铁剂治疗导致的铁过载。同时建议他的直系亲属，检查地贫基因，以便了解他们的基因携带情况。检验案例分析常规检验：尿、便常规及隐血未及异常，ESR：3mm/h，Fib：1.71g/L，生化检验：肝肾功能检查，电解质，心肌酶，免疫球蛋白均正常；维生素B12，叶酸，铁蛋白正常，血清铁、不饱和铁结合力、总铁结合力、铁饱和度正常。免疫检验：AFP：8.21 ng/mL↑，NSE：18.55
ng/mL↑ EPO正常，ANA阴性。其他：巨细胞病毒DNA<1.0×103Copies/mL，Coombs阴性。外周血涂片：中性杆状核粒细胞7%，中性分叶核粒细胞43%，淋巴细胞39%，单核细胞4%，嗜酸性粒细胞4%，嗜碱性粒细胞4%，成熟红细胞大小不一，以小红细胞为主，可见靶形、破碎红细胞，分类100个白细胞可见10个有核红细胞，白细胞形态大致正常，血小板散在分布易见。图1 外周血细胞形态（瑞-吉姆萨染色×100）检验角度（初步考虑）：患者为中青年男性，以血小板增多原因待查入院，针对血小板增多需完善相关诊断和鉴别诊断的检查。血常规提示红细胞与血红蛋白不相符，MCV和MCH降低，检验人员需排除小红细胞、红细胞碎片对血小板数值的干扰，以排除假性血小板增高。通过涂片和仪器复检，血小板检测结果未见明显影响。虽然形态提示小细胞贫血，但该患者贫血血清学检测结果均显示铁代谢正常，RET增高。针对患者血小板增多、轻度贫血，站在检验角度需考虑：1.MPN ?2血红蛋白合成障碍性贫血（地中海贫血？）3继发性血小板增多。需完善相关疾病的检测.后续检查结果：骨髓检验：取材良好，涂片及染色良好；骨髓有核细胞增生Ⅱ级，粒系占51%，红系占38%，G:E=1.3:1；粒系增生活跃，各阶段细胞均可见，以中性中幼粒及以下阶段细胞为主，形态大致正常；红系增生活跃，以中晚幼红细胞为主，成熟红细胞形态大致正常，可见少量靶形红细胞；淋巴系统增生减低，以成熟淋巴细胞为主，形态大致正常；巨核系增生活跃，全片可见54个巨核细胞，分类25个巨核细胞，其中颗粒巨核细胞占48%，产板巨核细胞占44%，裸核巨核细胞占8%，可见少量多分叶巨核细胞及逸核巨核细胞；血小板散在、小片分布；未见寄生虫及其它细胞。铁染色：外铁 未见骨髓小粒内铁 （Ⅰ型39%，Ⅱ15%，Ⅲ2%）图2 骨髓细胞形态（瑞-吉姆萨染色×100）图3 铁染色×100骨髓活检：三系增生活跃伴局灶骨纤组织象，可见病态巨核细胞。图4 骨髓活检（HGF染色×10/40）流式检验：免疫表型未见明显异常MPN相关基因检查：血红蛋白异常疾病相关检查：知识拓展珠蛋白生成障碍性贫血（thalassemia）原名地中海贫血、海洋性贫血，是由于一种或几种正常珠蛋白肽链合成障碍（部分或全部缺乏）而引起的遗传性溶血性疾病。人类α、β-珠蛋白基因分别位于16号和11号染色体短臂上，不同类型地贫的发病机制具有一定的差异性。β-地贫多是由于β珠蛋白基因发生突变所致，根据β珠蛋白基因突变部位和类型不同，可分为两种类型：β-珠蛋白完全不能合成者称为β0地贫，β-珠蛋白尚能合成但合成量不足者称为β+地贫。α-地貧的基因异常多数是基因缺失所致，α-珠蛋白基因缺失数目多少与α-珠蛋白链缺乏程度及临床表现严重性平行，但少数患者并无α-珠蛋白基因缺失，而是由于α-珠蛋白基因发生点突变或数个碱基缺失，引起α-珠蛋自链缺乏。缺失两个α-珠蛋白基因可导致α-珠蛋白链合成完全受抑制，称为α0基因或α1基因；若缺失一个在α-珠蛋白基因则引起α-珠蛋白链部分受抑制，合成减少，称为α+0基因或α2基因。地贫的诊断主要依据临床表现、血液学改变、遗传学检查和基因检测四个方面来确定。由于基因突变的类型不同，以及基因调控、蛋白表达及修饰水平等的差异，相同地贫基因类型患者的临床表型可能存在不同程度的差异。临床血液学改变，除了血液学常规检查外，血红蛋白电泳检查是诊断本病的必备条件；遗传学检查及基因检測有助于确诊地贫基因类型，可分为纯合子、杂合子及双重杂合子等；基因检测可采用PCR技术、等位基因特异的寡核苷酸探针斑点杂交、基因芯片技术及基因测序等方法进行。轻型β-地贫1)临床表现：多数患者无症状或有轻度贫血症状,少数有轻度贫血,面色较差,常感疲乏无力,但生长发育正常,骨骼无畸形,偶见轻度脾大。贫血可因感染、妊娠等情况加重,也可并发缺铁性贫血。2)实验室检查：外周血Hb稍降低,但>90g/L。红细胞轻度大小不均,呈小细胞低色素性(MCV<79fl、MCH<27pg),可有少量靶形红细胞,红细胞脆性降低。HbA2>35%或正常。HbF正常或轻度增加(不超过5%)。基因型为β-地贫杂合子。3)遗传学：父母至少一方为β-地贫杂合子。4)除外其他地贫和缺铁性贫血,符合上述条件者可做出临床诊断,进一步诊断需进行基因分析。案例总结本病例病程从最初的怀疑ET，到缺铁性贫血，再到地贫可谓一波三折。有研究称地贫的基因突变可能是沿海地区为了对抗疟疾而产生的某种保护性突变（缺失），随着疟疾在中国基本被消灭，该基因也就成了致病基因。该基因在南方普遍，所有检查也就比较普及，但是北方尤其是西北基本绝迹，所以很少检查。随着改革开放和人口的迁移，我们也要重视该病在西北的出现，对于轻型和静止型β-地贫血常规仅有MCV和MCH的变化,HGB变化并不明显，加之现在判断HGB的参考范围并不规范。我实验室采用的是2012年中国成年人群血细胞参考区间男性HGB（130-175）g/L，参考范围的不同也会影响该患者是在轻型和静止型β-地贫的分型上的判断。综上所述，不论从临床思路和实验室诊断的角度，我们都应重视每一个疾病的新变化，才能发现是“抗疟”的后裔（地贫），意外（脾切除）遇到了“假ET”。专家点评该患者门诊血常规检测血小板增高、轻度贫血收住院，随即完善了铁代谢、骨髓及MPN相关检测。但从实验室角度来讲却,对红细胞与血红蛋白数值不符及MCV、MCH减低未从形态学上引起足够的认识，以至于将血小板增多引起的病因如MPN做为首先排外的疾病。MPN相关检测排外了此类疾病的诊断后，临床医生结合铁代谢相关检查显示患者体内铁不缺乏，随后完善小细胞贫血的其它鉴别诊断，最终诊断为β-地中海贫学（轻型）。因该病西北地区少见，而患者未有家族在南方生活史，临床表现及形态均不典型，同时对地贫的认知不足，所以几经波折后加才以确诊
。此案例给我们的提示是通过常规结果对疾病的诊断及鉴别诊断不能仅局限于典型病例的考虑，需排外的诊断一定要全面检查才能避免漏诊。点评专家：李芳
宁夏回族自治区人民医院 主任检验师参考文献[1]浦权.2009.实用血液病学（第2版）:科学出版社.[2]张涛;范顺利;吕少诚;潘飞;贺强;郎韧.不同病因行脾切除术后血小板变化趋势探讨[J].解放军医学院学报,2018,39(01):13-15.[3]R. Grozovsky;;S.
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