疾病名：枫糖尿症 英文名：Maple Syrup Urine Disease
枫糖尿症
概 述
枫糖尿症(maple syrup urine disease，MSUD) 是一种罕见的常染色体隐性遗传的支链氨基酸代谢病。由于支链酮酸脱氢酶复合体(branched chain keto acid dehydrogenase complex，BCKAD) 缺陷导致亮氨酸、异亮氨酸、缬氨酸等支链氨基酸的酮酸衍生物氧化脱羧作用受阻，大量支链氨基酸及其相应酮酸衍生物在体内蓄积，从而引起一系列神经系统损伤表现。因患儿尿液中含有大量的支链酮酸衍生物，具有香甜的枫糖气味而得名。MSUD 主要临床特征为发作性或慢性脑损伤，血浆别异亮氨酸增高有诊断价值。
病因和流行病学
MSUD 是由于 BCKAD 的缺陷导致支链氨基酸代谢受阻，体内支链氨基酸及其酮酸衍生物蓄积，亮氨酸及 α- 酮异己酸干扰脑的氨基酸转运、脑苷脂合成缺乏，髓鞘形成障碍，继而出现脑萎缩、脑发育障碍等一系列的神经系统毒性损害。BCKAD 复合体由 4 种蛋白组成：BCKDHA 基因编码的支链 α 酮酸脱羧酶 E1α、BCKDHB 基因编码的支链α酮酸脱羧酶 E1β、DBT 基因编码的二氢硫辛胺支链转酰基酶 E2 和 DLD 基因编码的硫辛酰胺脱氢酶 E3。当任何一个基因发生致病变异，使得其编码的蛋白缺陷均可以导致 BCKAD 复合体的功能障碍，引起 MSUD。根据蛋白缺陷的类型不同，MSUD 又可分为 E1α 缺陷的 MSUD ⅠA 型、E1β缺陷的 MSUD ⅠB 型、E2 缺陷的 MSUD Ⅱ型和 E3 缺陷的 MSUD Ⅲ型。多数情况下，机体残留 9％ ~13％的 BCKAD 活性即可满足支链氨基酸的正常代谢。
MSUD 于 1954 年首次报道，发病率存在种族及地域差异。新生儿筛查资料显示，MSUD 患病率美国为 1/180 000，澳大利亚为 1/250 000，德国为 1/177 978，日本为1/500 000，中国台湾为 1/100 000，中国大陆为 1/139 000。
临床表现
根据临床症状出现时间、疾病严重程度、生化表现、残留酶活性及对维生素 B1 治疗反应性，MSUD 可分为 5 种类型，其中以经典型和中间型最常见。
1. 经典型 最常见，占 75％。患儿出生时正常，发病早、症状重并发展迅速。通常患儿出生 12 小时后，在耵聍中即出现枫糖浆气味；生后 12~24 小时在尿液和汗液中有特殊的枫糖味；2~3 天出现酮尿、易激惹和喂养困难；4~5 天开始出现严重的代谢紊乱和脑病症状，表现为哺乳困难、阵发性呕吐、拒食、嗜睡、呼吸暂停、惊厥发作、肌张力增高以及“击剑”样和“蹬车”样刻板动作等；生后 7~10 天可出现昏迷和中枢性呼吸衰竭，若不及时治疗， 大多数的患儿在出生后数天死于严重的代谢紊乱。
2. 中间型 在任何年龄阶段均可发病。患者症状较经典型轻，表现为生长缓慢、发育落后、喂养困难、易激惹、在耵聍中有枫糖浆气味，应激情况下可以出现严重的代谢紊乱和脑病。
3. 间歇型 呈间歇发作，早期生长发育均正常，多在感染和手术等应激情况下发作，表现为发作性共济失调和酮症酸中毒，极少数的严重者可引起死亡。间歇期支链氨基酸浓度正常，发作期与经典型类似有支链氨基酸浓度升高。
4. 硫胺反应型 临床表型类似于中间型，智力发育轻度落后，无明显的神经系统症状，用维生素 B1(硫胺素) 治疗后可以明显改善临床表现和生化指标。
5. 脂酰胺脱氢酶缺陷型 很罕见，类似轻型，但往往伴有严重的乳酸血症，也可有神经系统受损，如生长发育延迟及肌张力低下等。
除神经系统损伤表现外，MSUD 还可表现为贫血、四肢皮炎、脱发、厌食、骨质疏松等。少数患者表现多动、抑郁和焦虑。经新生儿筛查早期诊断和早期干预治疗的 MSUD 患者可无典型的临床表现。
辅助检查
1. 生化检测 血糖可减低或正常，血氨可增高，尿酮体阳性，代谢性酸中毒、阴离子间隙增加，血清钠及渗透压减低。
2. 血浆氨基酸谱分析 采用氨基酸分析仪可检测血浆亮氨酸、异亮氨酸、别异亮氨酸及缬氨酸浓度增高。串联质谱技术只能检测血中亮氨酸(包括异亮氨酸)及缬氨酸增高，亮氨酸 / 苯丙氨酸比值增高。异亮氨酸及别异亮氨酸增高是诊断金标准。约 50％的患者确诊时亮氨酸水平超过1 500 μmol/L。
3. 尿支链 α- 酮酸测定 采用气相色谱 – 质谱技术进行尿有机酸分析，MSUD 患者尿中亮氨酸、异亮氨酸和缬氨酸的 α- 酮酸衍生物即 2- 酮异己酸、2- 酮 -3- 甲基戊酸、2- 酮异戊酸排出增加。
4. BCKAD 复合体酶活性测定 可采用外周血白细胞、培养的皮肤成纤维细胞、肝细胞、羊水细胞及绒毛细胞等进行酶活性测定，方法烦琐，临床上很少开展。
5. 基因分析 对导致 MUSD 的致病基因进行 Sanger 或二代基因测序，明确分子诊断。
6. 头颅 MRI 典型 MSUD 患儿因亮氨酸毒性作用可导致弥漫性脑水肿、局灶性小脑深部白质病变、脑萎缩或髓鞘发育异常等。
7. 维生素 B1 负荷试验 所有患者均应进行维生素 B1负荷试验，大剂量维生素 B1 200~300mg/d［或 10mg/(kg·d)]，同时低蛋白饮食治疗至少 3 周，血亮氨酸及缬氨酸水平下降 30％以上，临床症状改善，判断为维生素 B1 有效型，需终身大剂量维生素 B1 口服治疗。
诊 断
根据典型的神经系统损伤和尿枫糖气味等临床表现，尿有机酸分析提示支链氨基酸及其酮酸衍生物增多，血亮氨酸、异亮氨酸、缬氨酸等支链氨基酸增高，尤其血浆氨基酸分析仪检测别异亮氨酸 >5 μmol/L 即可临床诊断为 MSUD。BCKAD 复合体酶活性测定及 4 种基因(BCKDHA、BCKDHB、DBT 和 DLD) 的变异分析，有助于明确诊断。
MSUD 新生儿筛查技术成熟，应用串联质谱技术(MS/MS) 进行血氨基酸谱分析，以亮氨酸(含异亮氨酸)、缬氨酸水平为主要指标，亮氨酸 / 苯丙氨酸、缬氨酸 / 苯丙氨酸比值为次要指标，筛查阳性者进一步进行尿有机酸、血浆氨基酸及基因分析确诊。
鉴别诊断
需要排除其他病因导致的新生儿脑病，如新生儿窒息、低血糖、癫痫状态、胆红素脑病、脑膜炎和脑炎等。还需与其他引起新生儿脑病的一些先天性代谢疾病相鉴别，如 β– 酮硫解酶缺乏症、尿素循环障碍、甘氨酸脑病、丙酸血症和甲基丙二酸尿症等。
治 疗
MSUD 治疗主要包括急性期处理、饮食管理及维生素 B1 治疗。治疗原则为去除诱因，降低血浆亮氨酸毒性作用，纠正急性代谢紊乱，维持血浆支链氨基酸在理想范围内，保证良好的营养及生长发育。治疗目标：血浆支链氨基酸浓度在理想范围，亮氨酸100~200 μmol/L；异亮氨酸 50~150 μmol/L；缬氨酸 150~250 μmol/L。
1. 急性期处理
(1)去除诱因，保证热量，抑制蛋白分解：如控制感染等诱因，供给足够热量，新生儿热量 100kcal/(kg·d)，通过持续高浓度葡萄糖输注［10mg/(kg·min)]、脂肪乳静脉营养、小剂量胰岛素静脉滴注等措施，抑制机体蛋白分解。
(2)避免低渗静脉液体，预防脑水肿：每日液体总量不超过 150ml/(kg·d)，血浆渗透压降低小于 5mmol/L，维持血清钠离子浓度在 138~145mmol/L，监测尿量，维持尿渗透压 300~400mmol/L。已经发生脑水肿者，呋塞米0.5~1mg/kg，每 6 小时 1 次，甘露醇每次0.5~1.0g/kg，3％ ~5％高渗盐水 5~10ml/kg，维持血钠在理想范围。
(3)降低血浆亮氨酸浓度，维持适量的异亮氨酸和缬氨酸水平：当血浆亮氨酸大于1 500 μmol/L 时建议血液透析或腹膜透析治疗，以便快速降低血浆亮氨酸浓度。通常 24 小时血亮氨酸清除率应大于 750 μmol/L，确诊后 2~4 天内将血浆亮氨酸水平降至 400 μmol/L以下。异亮氨酸和缬氨酸是必需氨基酸，急性代谢危象期间，给予不含亮氨酸、异亮氨酸及缬氨酸特殊配方奶粉喂养，24~48 小时后逐渐增加天然蛋白质摄入量，通常异亮氨酸和缬氨酸需要量分别为 80~120mg/(kg·d)，谷氨酰胺和丙氨酸分别为 250mg/(kg·d)，可维持异亮氨酸和缬氨酸在 400~600 μmol/L，避免缺乏。
(4)试用大剂量维生素 B1，每日 100~300mg，分次口服。
(5)左卡尼汀：有争议。最近发现左卡尼汀可降低亮氨酸及其代谢产物所致的氧化应激反应。
2. 慢性期治疗 主要基于饮食治疗及维生素 B1 治疗，保证热量及营养供应，满足生长发育，定期监测血支链氨基酸水平，调整天然蛋白质摄入量，维持血浆支链氨基酸在理想范围内。
(1)饮食治疗：以补充不含亮氨酸、异亮氨酸和缬氨酸特殊配方奶粉或氨基酸粉为主，定期监测血浆氨基酸水平。快速生长期(生后 0~10 个月) 婴儿 L- 亮氨酸、异亮氨酸和缬氨酸需要量通常分别为 50~90mg/(kg·d)，30~60mg/(kg·d)，20~50mg/(kg·d)。1 岁以后亮氨酸需要量逐渐降低，成人亮氨酸需要量为 5~15mg/(kg·d)，而异亮氨酸及缬氨酸需要量变化不大。MSUD 孕妇在整个孕期血浆亮氨酸的水平维持在 75~300 μmol/L， 血浆异亮氨酸和缬氨酸水平维持在 200~400 μmol/L
(2)维生素 B1 有效型：长期大剂量［10mg/(kg·d)]维生素 B1 治疗。
(3)活体肝移植是治疗经典 MSUD 的一种有效方法，可放松饮食限制，纠正代谢紊乱，防止进一步脑损伤。肝移植后血浆亮氨酸仍可 2~3 倍增高，应激可能诱导病情加重。
(4)对症治疗：约 36％的 MSUD 患者存在多动、抑郁或焦虑等神经精神症状，早期治疗者(生后 60 天以内) 相对少见，对相应的抗抑郁或抗焦虑药物治疗反应良好。
遗传咨询与产前诊断
MSUD 为常染色体隐性遗传，先证者的父母均为无症状的致病变异携带者。先证者的同胞有 25％的概率为患者，约 50％的概率为无症状的携带者，25％的概率为正常个体。
先证者基因诊断明确者，其父母再次生育时于孕 10~13 周采集绒毛或孕 14~16 周采集羊水进行产前诊断，亦可植入前诊断。如果患者得到临床诊断但只检测出一个致病变异时，可以通过测定 BCKAD 酶活性进行产前诊断。
诊疗流程
作 者
广州市妇女儿童医疗中心 黄永兰
参考文献
[1] 顾学范 . 临床遗传代谢病 . 北京：人民卫生出版社，2015 ：46-51.
[2] https：//www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK1319/
[3] Blackburn PR，Gass JM，Vairo FPE，et al.Maple syrup urine disease：mechanisms and management.Appl Clin Genet，2017，10 ：57-66.
[4] Kenneson A，Osara Y，Pringle T，et al.Natural history of children and adults with maple syrup urine disease in the NBS-MSUD Connect registry.Mol Genet Metab Rep，2018，15 ：22-27.
[5] Frazier DM，Allgeier C，Homer C，et al.Nutrition management guideline for maple syrup urine disease：an evidence-and consensus-based approach.Mol Genet Metab，2014，112(3)：210-217.
上线时间
2019年11月
