疾病名：特发性低促性腺激素性性腺功能减退症 英文名：Idiopathic Hypogonadotropic Hypogonadism
特发性低促性腺激素性性腺功能减退症
概 述
特发性低促性腺激素性性腺功能减退症(idiopathic hypogonadotropic hypogonadism， IHH)，是由 GnRH 合成、分泌和作用障碍引起的疾病，表现为不孕不育，青春期不发育或部分发育。该疾病具有显著的遗传、临床异质性。根据有无嗅觉异常分为卡尔曼综合征(Kallmann syndrome，KS) 和嗅觉正常的低促性腺激素性性腺功能减退症(normosmic idiopathic hypogonadotropic hypogonadism，nIHH)。
病因和流行病学
国外数据显示，IHH 总体发病率为 1/100 000~10/100 000；女性较男性低。
目前已明确 20 余种基因突变可导致 IHH，如 KAL1、FGFR1、FGF8、GnRH、GNRHR、PROK2、PROKR2、TAC3、TACR3、DAX1、NELF、CHD7、SEMA3A、SOX2、FEZF1 等。对有家族史的患者，详细分析其遗传方式，可提示某些基因突变。例如， KAL1 突变以 X 染色体隐性遗传为主，而 FGFR1 和 PROKR2 突变以常染色体显性遗传为主。若对患者进行以上基因筛查，约 1/3 患者可找到突变基因。近年来，每年发现 1~2 种 IHH 新致病基因。虽有研究提示 FGFR1 突变患者可合并骨骼畸形和牙齿发育异常，PROKR2 突变患者常伴随超重或肥胖，KAL1 和 FGFR1 突变患者易出现隐睾，但基因突变和临床特点之间并非简单的对应关系。
临床表现
1. 第二性征不发育和配子生成障碍 男性表现为童声、小阴茎、无阴毛生长、小睾丸或隐睾、无精子生成；女性表现为乳腺不发育、幼稚外阴和原发闭经。
2. 骨骺闭合延迟 上部量 / 下部量<1，指尖距 > 身高，易患骨质疏松症。
3. 嗅觉障碍 因嗅球和嗅束发育异常，40％ ~60％ IHH 患者合并嗅觉丧失，不能识别气味。
4. 其他表现 面中线缺陷，如唇腭裂；孤立肾；短指(趾)、并指(趾)；骨骼畸形或牙齿发育不良；超重和肥胖；镜像运动等。
辅助检查
1. 一般检查 肝肾功能、血尿常规，以除外慢性系统性疾病或营养不良导致青春发育延迟。
2. 性激素 FSH，LH，睾酮，雌二醇，孕酮(女性)；重视基础状态 LH 水平：LH 在0~0.7IU/L，提示 IHH；LH ≥ 0.7IU/L，提示青春发育延迟或部分性 IHH。
3. 其他相关激素 GH/IGF-1，PRL，ACTH/ 皮质醇(早上 8 点)/24h 尿游离皮质醇， FT4/TSH，AMH、inhibin B。
4. 影像学检查 脑部 MR，以除外各种垂体和下丘脑病变，评估嗅球、嗅束、视神经、内耳发育情况；骨密度、双肾超声和骨龄。
5. 骨龄 是衡量生长发育的重要标尺，对疾病鉴别诊断有重要价值。骨龄测定有多种方法，目前常用 G-P 图谱法：根据手掌和腕关节的骨骼形态来评定年龄，必要时加拍肘、踝、足跟和髂骨翼的 X 线片，用来帮助判断骨龄。正常男性骨龄达到 12 岁时，青春发育自然启动。IHH 患者或暂时性青春发育延迟者，骨龄一般落后生物学年龄 2~3 年。暂时性青春发育延迟者，骨龄达到 12 岁时就会开始青春发育；如骨龄 >12 岁甚至骨骺闭合时仍无青春发育迹象，且 LH、FSH 和睾酮水平低下，可确诊 IHH 而非暂时性青春发育延迟。
6. 戈那瑞林兴奋试验静脉注射戈那瑞林100g，测定0 和60 分钟LH 水平：在男性，LH60 分钟≥ 8 IU/L，提示下丘脑 – 垂体 – 性腺轴启动或青春发育延迟；或曲普瑞林兴奋试验：肌内注射曲普瑞林 100μg，测定 0 和 60 分钟 LH 水平。对男性，LH60 分钟≥ 12IU/L 提示下丘脑- 垂体- 性腺轴完全启动或青春发育延迟；LH60 分钟≤ 4IU/L 提示性腺轴未启动， 可诊断 IHH。LH60 分钟在 4~12IU/L，提示性腺轴功能部分受损，需随访其变化；对女性，LH60 分钟≥ 18IU/L，提示性腺轴功能完全启动；LH60 分钟≤ 6IU/L 提示性腺轴未启动，可诊断IHH；LH60 分钟在 6~18IU/L，提示性腺轴功能部分受损。
7. HCG 兴奋试验(可选) 用来评价睾丸间质细胞(Leydig 细胞) 功能，主要有两种方法。单次肌内注射 HCG 2 000~5 000IU，测定 0、24、48 和 72 小时血睾酮水平。或肌内注射 HCG 2 000IU，每周 2 次，连续 2 周，测定第 0 天，第 4 天，第 7 天，第 10 天和第14 天睾酮水平。睾酮≥ 100ng/dl 提示存在睾丸间质细胞，睾酮≥ 300ng/dl 提示间质细胞功能良好。该试验可能存在假阴性，应慎重评估试验结果，必要时重复试验或试验性促性腺
8. 嗅觉测试 若不能鉴别酒精、白醋、水和香波的气味，可拟诊卡尔曼综合征。
9. 基因诊断 染色体核型分析、微阵列分析评估是否有染色体数量及大片段异常，检测是否存在微缺失及微重复以排除连续基因综合征。
诊 断
男性骨龄 >12 岁或生物年龄 >14 岁尚无第二性征出现和睾丸体积增大，睾酮水平低(≤ 100ng/dl) 且促性腺激素(FSH 和 LH) 水平低或正常”。女性到 14 岁尚无第二性征发育和月经来潮，雌二醇水平低且促性腺激素水平(FSH 和 LH) 低或正常”。且找不到明确病因者，拟诊断本病。
因青春发育是一个连续变化的动态过程，因此 IHH 的诊断需综合考虑年龄、第二性征、性腺体积、激素水平和骨龄等诸多因素。14 岁尚无青春发育的男性，应进行青春发育相关检查，对暂时难以确诊者，应随访观察，以明确最终诊断。
鉴别诊断
1. 多种垂体前叶激素分泌障碍 除下丘脑 – 垂体 – 性腺轴功能受损外，同时存在一种或多种其他垂体前叶激素分泌缺陷。因此需筛查 PRL、GH-IGF-1 轴、TSH-FT4 轴、ACTH-F 轴功能。垂体前叶发育不良、垂体柄中断综合征、垂体和下丘脑肿瘤以及其他鞍区病变，均可致垂体前叶多种激素分泌不足。
2. 体质性青春发育延迟 又称为暂时性青春发育延迟”。绝大多数男孩在 14 岁之前出现青春发育表现。有少数男孩，青春发育时间会延迟到 14~18 岁，甚至更晚。虽然青春发育较晚，但他们成年后身高、性腺轴功能和骨密度均正常。体质性青春发育延迟可能和体型偏瘦或青春发育延迟家族史有关。如患者在骨龄达到 12 岁时，戈那瑞林兴奋试验中LH60分钟≥ 8IU/L，或曲普瑞林兴奋试验中 LH60min ≥ 12IU/L，提示体质性青春发育延迟的诊断。随访观察或小剂量睾酮补充，均为可选治疗方案。女性体质性青春发育延迟少见。
3. 营养状态对青春发育的影响 过度节食、长期腹泻等病因造成营养不良，会引起两性青春发育延迟或低促性腺激素性性腺功能减退症。神经性厌食是女性闭经常见原因。肥胖可致男性隐匿性阴茎和睾酮水平降低，易被误诊为 IHH。在肥胖患者，睾酮水平随着体重增加而降低，他们的促性腺激素水平和睾丸体积一般接近正常。饮食控制或胃肠道手术减轻体重后，睾酮水平可明显提高。
4. 慢性系统性疾病对青春发育影响 哮喘、肾病综合征、严重甲状腺功能减退症、肝硬化、炎症性肠病、地中海贫血、组织细胞增多症等，可致青春发育延迟。
5. 合并有性腺轴功能减退的各种遗传性疾病或综合征 常见的有普拉德 – 威利综合征，表现为极度肥胖和 IHH；DAX-1 基因突变，表现为先天性肾上腺发育不全和 IHH；劳 – 穆 – 比综合征(Laurence-Moon-Biedl 综合征)，表现为极度肥胖、糖尿病和 IHH。
治 疗
1. 对于男性患者，治疗方案主要有3 种，包括睾酮替代、促性腺激素生精治疗和脉冲式 GnRH 生精治疗。雄激素替代治疗可促进男性化，使患者能够完成正常性生活和射精， 但不能产生精子；促性腺激素治疗可促进睾丸产生睾酮和精子；脉冲式 GnRH 治疗通过促进垂体分泌促性腺激素而促进睾丸发育。
(1) 睾酮替代治疗：睾酮替代治疗可促进男性化表现。初始口服十一酸睾酮胶丸40mg，一日 1~3 次，或十一酸睾酮注射剂 125mg，肌内注射，每个月 1 次。6 个月后增加到成人剂量：十一酸睾酮胶丸，80mg，一日 2~3 次或十一酸睾酮注射剂，250mg，肌内注射，每个月 1 次。
(2) HCG/HMG 联合生精治疗： 肌内注射 HCG 2 000~3 000IU， 每周 2 次， 共 3 个月，期间调整 HCG 剂量，尽量使血睾酮维持在 300~500ng/dl；然后添加肌内注射 HMG75~150IU，每周 2~3 次，联合 HCG 进行生精治疗。为提高依从性，可把 HCG 和 HMG 混溶于生理盐水(或注射用水) 中肌内注射，每周 2 次。间隔 2~3 个月随访 1 次，需监测血睾酮和 β-HCG 水平、睾丸体积和精液常规；70％ ~85％患者在联合用药 0.5~2 年内产生精子。
(3) 脉冲式 GnRH 生精治疗： 戈那瑞林 10μg/90min。带泵 3 天后，如血 LH ≥ 1IU/L， 提示初步治疗有效。如 LH 无升高，提示垂体前叶促性腺激素细胞缺乏或功能严重受损， 治疗预后不佳。此后，每个月随访 1 次，监测 FSH、LH、睾酮和精液常规，调整戈那瑞林的剂量和频率，尽可能将睾酮维持在正常中值水平，稳定后可 3 个月随访 1 次，依据患者的具体情况调整药物剂量。治疗 3 个月后就可能有精子生成。
2. 对女性 IHH 患者的治疗 无生育需求时，予周期性雌孕激素联合替代治疗，促进第二性征发育。有生育需求时，可行促性腺激素促排卵治疗或脉冲式 GnRH 治疗。
(1) 雌孕激素替代治疗： 尽量模拟正常青春发育过程补充性激素。参考方案：起始小剂量雌激素(戊酸雌二醇 0.5~1mg，qd)6~12 个月；然后增加雌二醇剂量(戊酸雌二醇2mg，qd)6~12 个月；如乳腺发育和子宫大小(B 超) 接近或达到成年女性水平，随后可行周期性雌孕激素联合治疗(戊酸雌二醇 2mg，qd×11 天，戊酸雌二醇 2mg+ 醋酸环丙孕酮 1mg×10 天，停药期间可有撤退性阴道出血)；治疗的前 2 年，间隔 2~3 个月随访 1 次， 观察乳腺和子宫大小变化。此后，应 6~12 个月随访 1 次。
(2) 促排卵治疗：脉冲式 GnRH 治疗，可诱导规律月经和排卵，获得妊娠机会。戈那瑞林 10μg/90min；间隔 2~3 个月随访 1 次，监测促性腺激素、雌二醇、孕酮、子宫体积、卵巢体积和卵泡数目；警惕卵巢过度刺激和卵泡破裂风险。另外，可以在辅助生育专科医生指导下，行促性腺激素促排卵治疗，获卵子率近 100％。
诊疗流程
作 者
北京协和医院内分泌科 茅江峰
参考文献
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上线时间
2019年11月
